李 強(qiáng) 梁 波 秦麗麗 王艷霞

(齊齊哈爾醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院心血管內(nèi)科，黑龍江 齊齊哈爾 161000)

慢性心力衰竭是各種心臟疾病的嚴(yán)重惡化和終末階段，其5年生存率僅為10%〔1〕。目前已明確心室重構(gòu)是引起病變的重要機(jī)制之一。心臟重構(gòu)的基礎(chǔ)是心肌細(xì)胞和細(xì)胞外基質(zhì)的變化，尤其是細(xì)胞外基質(zhì)的重構(gòu)是引起心肌異常僵硬及泵衰竭的重要因素〔2〕。血清中相關(guān)蛋白的表達(dá)升高與病變的形成和進(jìn)展有關(guān)。五聚素(PTX)-3屬于長(zhǎng)鏈五聚體蛋白體，是慢性炎癥反應(yīng)的相關(guān)蛋白，其高表達(dá)對(duì)間質(zhì)反應(yīng)有一定作用〔3〕。基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)-9是MMPs家族的重要成員，可以引起基質(zhì)降解和重構(gòu)〔4〕。細(xì)胞間黏附因子(ICAM)-1在缺血性損傷的病變中表達(dá)上調(diào)，能介導(dǎo)單核細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、中性粒細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞黏附〔5〕。本研究關(guān)注心力衰竭患者血清中PTX-3、MMP-9和ICAM-1表達(dá)，分析三者的關(guān)系及臨床價(jià)值。

1 資料與方法

1.1臨床資料 2016年1～12月齊齊哈爾醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院確診為心力衰竭的患者69例為觀察組，納入標(biāo)準(zhǔn)：①患者均符合Framinham心力衰竭的診斷標(biāo)準(zhǔn)。②臨床隨訪資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：①伴有風(fēng)濕免疫性疾病及感染的患者；②先天性心臟疾病史； ③惡性腫瘤。其中男37例，女32例，年齡52～88歲，平均64.3歲。心功能分級(jí)按紐約心臟病學(xué)會(huì)(NYHA)分級(jí)。19例經(jīng)體檢證實(shí)無(wú)明顯器質(zhì)性疾病的成人血清標(biāo)本為對(duì)照組，其中男10例，女9例，年齡55～73歲，平均61.6歲。兩組常規(guī)資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

1.2PTX-3、MMP-9和ICAM-1的檢測(cè) 收集晨起空腹靜脈血3 ml，2 000 r/min離心后，分離血清，并放于-20℃冰箱中保存，樣本均于1個(gè)月內(nèi)集中檢測(cè)。PTX-3、MMP-9和ICAM-1檢測(cè)均采用酶聯(lián)免疫吸附(ELISA)法，嚴(yán)格按說(shuō)明書操作，做好質(zhì)控工作。

1.3左室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)的測(cè)量 應(yīng)用超聲儀，患者取左側(cè)臥位，平靜呼吸，心尖四腔心切面測(cè)量右房?jī)?nèi)徑、右室內(nèi)徑，辛普森法測(cè)得LVEF。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS17.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行t、F檢驗(yàn)及線性相關(guān)分析。

2 結(jié) 果

2.1兩組血清中PTX-3、MMP-9和ICAM-1表達(dá)的比較 兩組血清中PTX-3、MMP-9和ICAM-1表達(dá)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.000 1)。見表1。

表1 兩組血清中PTX-3、MMP-9和ICAM-1表達(dá)的比較

2.2觀察組不同臨床特征分組中患者血清PTX-3、MMP-9和ICAM-1表達(dá)的差異 觀察組中PTX-3、MMP-9和ICAM-1表達(dá)與心衰分級(jí)和不同LVEF分組相關(guān)。見表2。

2.3觀察組中PTX-3、MMP-9和ICAM-1表達(dá)的相關(guān)性分析 PTX-3、MMP-9和ICAM-1無(wú)明顯相關(guān)性(P>0.05)。

表2 觀察組不同臨床特征分組患者血清中PTX-3、 MMP-9和ICAM-1表達(dá)差異

3 討 論

心力衰竭病變形成中，急性心肌梗死和慢性心肌缺血是重要原因，這些病變可以引起心肌損傷、心肌細(xì)胞凋亡、細(xì)胞外基質(zhì)的降解、間質(zhì)中的炎性反應(yīng)及相關(guān)組織結(jié)構(gòu)的變化，最終引起心室重構(gòu)〔6,7〕。

本研究結(jié)果提示PTX-3、MMP-9和ICAM-1三者異常表達(dá)參與心力衰竭的形成過(guò)程中。三者表達(dá)升高參與病變進(jìn)展，即持續(xù)性PTX-3、MMP-9和ICAM-1高表達(dá)預(yù)示著病變的進(jìn)展?fàn)顟B(tài)。PTX是一類含有382個(gè)氨基酸的蛋白，是由5個(gè)相同的亞基依靠非共價(jià)鍵形成的環(huán)狀五聚體。PTX-3是PTXs家族的重要成員，包括一個(gè)N末端和一個(gè)C末端區(qū)域，可能具有多種生物學(xué)功能，包括參與免疫性的防御、粥樣斑塊的形成、細(xì)胞自身調(diào)控的凋亡與血管生長(zhǎng)的作用等。PTX-3在體內(nèi)可以由平滑肌細(xì)胞和成纖維細(xì)胞產(chǎn)生，基質(zhì)病變及炎癥反應(yīng)刺激使巨噬細(xì)胞分泌PTX-3。PTX-3作為間質(zhì)炎性反應(yīng)及基質(zhì)損傷的敏感性物質(zhì)，對(duì)預(yù)示潛在性的心肌損傷和梗死的形成有一定價(jià)值〔8〕。PTX-3表達(dá)升高時(shí)可以激活一氧化氮(NO)和環(huán)磷酸鳥苷(cGMP)，引起相關(guān)信號(hào)通路的活性降低，使缺血性損傷加重。MMPs是一組能特異性降解細(xì)胞外基質(zhì)的鋅離子依賴的酶，可以降解間質(zhì)中的以Ⅳ型膠原為主的相關(guān)成分，心臟持續(xù)性病變的病理狀態(tài)下MMP-9被激活。心肌梗死病變修復(fù)過(guò)程中心肌損害是心室重塑的一個(gè)決定因素〔9〕。研究顯示MMP-9可以降解正常的膠原蛋白并調(diào)節(jié)缺乏連接結(jié)構(gòu)的纖維性間質(zhì)合成，破壞心臟纖維膠原網(wǎng)絡(luò)，引起左室擴(kuò)張及球形擴(kuò)大。在腦缺血并缺氧的環(huán)境下，MMP-9表達(dá)升高對(duì)缺血區(qū)新生血管的形成有一定影響〔10〕。心衰時(shí)MMPs升高的原因有：①炎性因子水平升高，如腫瘤壞死因子(TNF)-α和白細(xì)胞介素(IL)-1升高是MMP基因表達(dá)的重要調(diào)節(jié)因子，可以調(diào)控MMP轉(zhuǎn)錄的增加，使MMP-9的活性更高〔11〕。②循環(huán)中的兒茶酚胺、血管緊張素Ⅱ等可以引起蛋白激酶C受體介導(dǎo)增加，也可以誘導(dǎo)MMP-9的轉(zhuǎn)錄，并減少抑制酶(TIMP)的分泌〔12〕。③心衰時(shí)的缺血缺氧狀態(tài)可以誘導(dǎo)MMP-9的分泌〔13〕。④機(jī)械應(yīng)力及室壁張力的增加，即拉長(zhǎng)的心肌纖維可以誘導(dǎo)MMP-9表達(dá)〔14〕。以上因素均參與MMP-9介導(dǎo)的心室重構(gòu)中。ICAM-1屬于免疫球蛋白超家族成員，其基因啟動(dòng)子包含核因子等轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合的位點(diǎn)，人的ICAM-1定位于染色體19p13.3～13.2區(qū)，其表達(dá)的蛋白為76～114 kD的單鏈糖蛋白，胞外區(qū)含484個(gè)氨基酸殘基，在炎性因子的作用下，ICAM-1在許多類型細(xì)胞中表達(dá)上調(diào)，并表現(xiàn)出多種生物學(xué)功能，如參與細(xì)胞毒性T細(xì)胞、自然殺傷(NK)細(xì)胞介導(dǎo)的殺傷過(guò)程；參與輔助性T細(xì)胞的功能，引起機(jī)體的抗體應(yīng)答；參與淋巴細(xì)胞與基質(zhì)細(xì)胞的作用〔15〕。心衰的發(fā)生可能是以ICAM-1為中心并介導(dǎo)心臟炎癥反應(yīng)形成，可引起心肌結(jié)構(gòu)的明顯破壞、心室的重塑，并進(jìn)而影響心臟的功能，加重心衰〔16〕。ICAM-1的水平可以判定心肌炎癥反應(yīng)和心衰的嚴(yán)重程度〔17,18〕。PTX-3、MMP-9和ICAM-1含量有效下降，炎性因子減少，引起紅細(xì)胞變形減少，可以在一定程度上緩解缺氧，減輕基質(zhì)細(xì)胞損傷。同時(shí)使血液黏附作用減弱，纖維蛋白原生成量減少，減輕缺血性病變，也可以在一定程度上引起炎性活化作用的下降，使內(nèi)環(huán)境中黏附相關(guān)的炎性因子趨于動(dòng)態(tài)平衡。本文結(jié)果提示PTX-3、MMP-9和ICAM-1三者無(wú)明顯協(xié)同效應(yīng)。因此，三者在血清中的表達(dá)、分泌量及作用途徑可能是通過(guò)單獨(dú)的機(jī)制影響心衰進(jìn)程的，其具體機(jī)制有待更多實(shí)驗(yàn)證實(shí)。

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