JAK/STAT是由多種細(xì)胞和生長(zhǎng)因子激活的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，Janus激酶（JAK）及其下游轉(zhuǎn)錄因子STAT在此途徑中發(fā)揮關(guān)鍵作用。骨髓增殖性腫瘤（myeloproliterative neoplasms，MPN）、急性白血?。╝cute leukemia，AL）、霍奇金淋巴瘤（Hodgkin's lymphoma，HL）、多發(fā)性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）和噬血細(xì)胞綜合征（hemophagocytic syndrome，HPS）中均存在JAK/STAT通路異常，針對(duì)JAK/STAT途徑的靶向藥物可能成為治療上述疾病的新突破。目前，JAK抑制劑已有較多藥物，如美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)的JAK1/JAK2抑制劑蘆可替尼（ruxolitinib）用于治療骨髓纖維化（myelofibrosis，MF）和真性紅細(xì)胞增多癥（polycythemia vera，PV），并且大量臨床試驗(yàn)正在開(kāi)展中（表1）。本文將就ruxolitinib在各種血液系統(tǒng)疾病中的作用機(jī)制、臨床療效和安全性的研究結(jié)果予以綜述。

1 JAK/STAT與JAK2抑制劑

JAK/STAT是由多種細(xì)胞因子和生長(zhǎng)因子激活的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑。酪氨酸激酶家族的JAK及其下游轉(zhuǎn)錄因子STAT在此途徑中發(fā)揮關(guān)鍵作用。JAK家族有4位成員，分別為JAK1、JAK2、JAK3和TYK2，且結(jié)構(gòu)和功能相似，分子組成超過(guò)1 000個(gè)氨基酸，由獨(dú)特的7個(gè)JAK同源性區(qū)域（JH1～JH7）組成［1-2］。除了JAK3主要在造血細(xì)胞中表達(dá)外，大多數(shù)JAK家族成員均普遍表達(dá)于各種細(xì)胞。在JAK/STAT信號(hào)通路中，JAK激酶通過(guò)STAT蛋白轉(zhuǎn)導(dǎo)細(xì)胞外信號(hào)到細(xì)胞核，介導(dǎo)造血細(xì)胞增殖、分化、凋亡、轉(zhuǎn)化等功能［3］。紅細(xì)胞生成素、血小板生成素、粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子、白介素-3（interleukin-3，IL-3）和白介素-5（interleukin-5，IL-5）等信號(hào)可激活JAK2轉(zhuǎn)導(dǎo)，而 IL-6、IL-10、IL-11、IL-19、IL-20、IL-22和干擾素-γ（interferon，IFN-γ）信號(hào)則同時(shí)激活JAK1和JAK2傳導(dǎo)，JAK2的激活促進(jìn)了對(duì)STAT3和STAT5受體復(fù)合物的募集［4］。

近年來(lái)研究表明［5］，JAK/STAT途徑異常參與人類血液系統(tǒng)腫瘤和實(shí)體腫瘤的發(fā)病。JAK2基因的突變、缺失和插入可導(dǎo)致MPN，獲得額外遺傳損傷時(shí)可進(jìn)一步發(fā)展成白血病和骨髓增生異常綜合征（myelodysplastic syndrome，MDS）。同樣，絕大多數(shù)累及JAK2基因的染色體易位可形成多種JAK2嵌合轉(zhuǎn)錄物，導(dǎo)致白血病和淋巴瘤［3］。針對(duì)JAK蛋白的靶向藥物有tofacitinib、ruxolitinib和oclacitinib等。不同的JAK抑制劑具有不同的靶向作用。ruxolitinib是一種口服JAK1/JAK2抑制劑，其對(duì)JAK1和JAK2親和力較高而對(duì)JAK3的親和力較低，該藥物可抑制攜帶JAK2突變細(xì)胞的增殖活性。美國(guó)FDA已批準(zhǔn)的JAK抑制劑有3種，其中JAK1/JAK2抑制劑ruxolitinib（也被稱為INCB018424）用于治療中、高危骨髓纖維化（myelofibrosis，MF）和羥基脲耐藥或不可耐受真性紅細(xì)胞增多癥（polycythemia vera，PV）。ruxolitinib在緩解患者疾病相關(guān)癥狀、延長(zhǎng)總生存率（overall survival，OS）方面療效顯著。其起始應(yīng)用劑量為10 mg，2次/d，根據(jù)疾病種類和患者血小板計(jì)數(shù)適當(dāng)調(diào)整劑量。不良反應(yīng)包括血細(xì)胞減少（血小板減少癥、貧血、中性粒細(xì)胞減少）、感染、繼發(fā)非黑色素瘤皮膚癌等。大部分患者經(jīng)過(guò)減少劑量、輸血支持治療等方法可以安全度過(guò)血液學(xué)毒性期。

2 ruxolitinib在MPN中的臨床研究結(jié)果

MPN是分化相對(duì)成熟的一系或多系骨髓細(xì)胞克隆增殖所致的一組腫瘤性疾病，臨床表現(xiàn)為一種或多種血細(xì)胞增生，伴有肝、脾或淋巴結(jié)腫大。典型MPN可分為PV、原發(fā)性骨髓纖維化（primary myelofibrosis，PMF）、原發(fā)性血小板增多癥（essential thrombocythemia，ET），隨著疾病進(jìn)展，部分可以轉(zhuǎn)化為其他疾病或各亞型之間相互轉(zhuǎn)化。目前，在PV、ET和PMF中已經(jīng)發(fā)現(xiàn)JAK2突變，特別是JAK2V617F突變。該突變改變了JAK2結(jié)構(gòu)域空間結(jié)構(gòu)，造成JAK2 JH2持續(xù)激活。隨后多種信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路持續(xù)活化，影響細(xì)胞因子和生長(zhǎng)因子表達(dá)，導(dǎo)致多種造血細(xì)胞增殖且分化異常，最終發(fā)展為MPN［6］。

2.1 在MF患者中的應(yīng)用

目前，已有大量ruxolitinib在MF患者中療效和安全性的臨床試驗(yàn)，如comfort-Ⅰ、comfort-Ⅱ等。上述兩項(xiàng)試驗(yàn)均按照2013年歐洲白血病網(wǎng)（ELN）療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，以影像學(xué)檢查脾臟體積減少≥5%和癥狀改善作為評(píng)估患者治療反應(yīng)評(píng)效指標(biāo)［7-9］。comfort-Ⅰ［7］為一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照的臨床Ⅲ期試驗(yàn)，共納入309例MF患者，按照1∶1隨機(jī)分配到兩治療組。第24周時(shí)ruxolitinib組脾臟體積減少≥35%患者比例顯著高于安慰劑組（41.9%vs.0.7%，P＜0.010），且ruxolitinib組患者死亡率較安慰劑組低（HR=0.50，95%CI：0.25～0.98；P=0.040），提示ruxolitinib在縮小MF患者脾臟體積、改善MF相關(guān)全身癥狀和延長(zhǎng)OS方面均有顯著的效果［7-8］。非血液學(xué)不良反應(yīng)在兩治療組發(fā)生率相似，常見(jiàn)瘀斑、頭暈和頭痛（主要為1級(jí)或2級(jí)），貧血和血小板減少癥為最常見(jiàn)的血液學(xué)不良反應(yīng)［7-8］。

comfort-Ⅱ［9］試驗(yàn)則評(píng)價(jià)了與當(dāng)前最有效療法（best availiable therapy，BAT）相比ruxolitinib在MF中的臨床療效，該試驗(yàn)納入219例MF患者，按照2∶1隨機(jī)分配到ruxolitinib組和BAT組（又稱二線療法），常見(jiàn)的藥物有羥基脲和糖皮質(zhì)激素。隨訪數(shù)據(jù)表明，ruxolitinib組治療對(duì)比BAT組在改善脾腫大和疾病相關(guān)癥狀，提高生存質(zhì)量方面療效顯著且持久。ruxolitinib組血小板減少癥和貧血發(fā)生率相對(duì)較高，但患者較少因此中止試驗(yàn)（兩組中分別有1例患者因血小板減少癥而中止），通?？梢越?jīng)劑量調(diào)整、紅細(xì)胞輸注等方案糾正。

已知MF驅(qū)動(dòng)突變包括JAK2、MPL和CLAR突變，此外尚存在以上3種突變均陰患者。研究發(fā)現(xiàn)，JAK2、MPL和CLAR均陰性的患者OS率較低且白血病轉(zhuǎn)化風(fēng)險(xiǎn)高［10］。對(duì)于此類患者，2017年美國(guó)國(guó)家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）指南推薦干細(xì)胞移植治療。

2.2 在PV患者中的應(yīng)用

response［11］試驗(yàn)是一項(xiàng)評(píng)估ruxolitinib在PV患者中療效和安全性臨床Ⅲ期試驗(yàn)，共納入222例羥基脲耐藥或不耐受的晚期PV患者，按照1∶1隨機(jī)分配至ruxolitinib組（口服10 mg，2次/d，至少32周）或標(biāo)準(zhǔn)療法（羥基脲、干擾素、沙利度胺等單藥療法）組。由于約40%PV患者有脾臟腫大癥狀，本試驗(yàn)定義第32周紅細(xì)胞比容得到控制同時(shí)脾臟體積縮小≥35%為主要終點(diǎn)。兩組患者評(píng)估終點(diǎn)分別為20.9%和0.9%（P＜0.001）。從基線到第32周，JAK2 V617F等位基因負(fù)荷在raxditinib組較標(biāo)準(zhǔn)治療組中位變化明顯（-12.2%vs.1.2%）。ruxolitinib在控制血細(xì)胞比容、降低脾臟體積、改善PV相關(guān)的全身癥狀和降低JAK2 V617F等位基因負(fù)荷方面均優(yōu)于標(biāo)準(zhǔn)治療，經(jīng)過(guò)長(zhǎng)達(dá)80周的隨訪，羥基脲耐藥或不耐受PV患者應(yīng)用ruxolitinib的療效和安全性均較好［12］。

表1 ruxolitinib在血液腫瘤中的臨床應(yīng)用

2.3 在ET患者中的應(yīng)用

majic是一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照臨床Ⅱ期試驗(yàn)［13］，比較ruxolitinib組與BAT組在羥基脲耐藥或不耐受ET患者中的療效。主要指標(biāo)為治療1年內(nèi)達(dá)到完全緩解（complete response，CR）的比例。隨訪1年后雖然ruxolitinib組總體癥狀評(píng)分（total symptom score，TSS）下降最大百分比在前12個(gè)月內(nèi)顯著高于對(duì)照組（32%vs.0，P=0.030），但是在第12個(gè)月時(shí)患者全身癥狀反應(yīng)率在兩治療組之間無(wú)顯著性差異（29%vs.19%，P=0.370）。該試驗(yàn)提示ruxolitinib組與BAT組在控制血細(xì)胞計(jì)數(shù)、疾病轉(zhuǎn)化、血栓形成或出血等方面無(wú)顯著性差異，僅在治療部分ET的相關(guān)全身癥狀，如瘙癢、肌肉酸痛、盜汗等方面效果更佳。

2.4 ruxolitinib在MPN治療中的耐藥性

JAK2抑制劑是改善MPN患者預(yù)后較為重要的治療方法。有研究表明，ruxolitinib在改善患者的全身癥狀、減少脾臟大小和降低細(xì)胞因子風(fēng)暴等方面具有顯著療效。有文獻(xiàn)報(bào)道上述癥狀可能由于遺傳因素或JAK2抑制劑的耐藥機(jī)制［7-9，14］。有體外實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，JAK2V617F陽(yáng)性細(xì)胞中出現(xiàn)5個(gè)非同義突變：Y931C、G935R、R938L、I960V和E985K。上述點(diǎn)突變影響了患者對(duì)ruxolitinib的敏感性，并且還顯示出對(duì)其他JAK2抑制劑如CYT-387、TG101348、AZD1480和CEP701的交叉耐藥性［15］。然而，在接受JAK2抑制劑治療的患者中尚未發(fā)現(xiàn)上述突變。Koppikar等［14］研究表明，JAK2、JAK1或TYK2的異源二聚化作用，可再次激活JAK/STAT途徑，進(jìn)而抵抗由JAK2抑制劑引發(fā)的細(xì)胞凋亡作用，這一現(xiàn)象在細(xì)胞系、小鼠模型和應(yīng)用ruxolitinib治療的患者樣本中均可見(jiàn)。

研究發(fā)現(xiàn)，長(zhǎng)期應(yīng)用JAK2抑制劑可使JAK2穩(wěn)定激活，并增加JAK2 mRNA表達(dá)，促進(jìn)異源二聚體的形成，而移除JAK2抑制劑則會(huì)導(dǎo)致耐藥的JAK2V617陽(yáng)性細(xì)胞重新敏感化，這表明JAK2抑制劑耐藥的患者在停藥一段時(shí)間后可能會(huì)對(duì)相同的或其他JAK2抑制劑有所反應(yīng)［16］。為解決ruxolitinib耐藥問(wèn)題，有研究報(bào)道，Hsp90抑制劑可促進(jìn)JAK2降解，對(duì)耐藥MPN患者具有潛在作用［17］。另一種方法為使用Ⅱ型JAK2抑制劑（如BBT-594），其具有對(duì)JAK2非活性構(gòu)象的約束能力，抑制JAK2V617持續(xù)陽(yáng)性的細(xì)胞發(fā)出突變信號(hào)［18］。

3 ruxolitinib在其他血液腫瘤中的應(yīng)用

3.1 ruxolitinib在白血病中的臨床研究

在急、慢性骨髓惡性腫瘤中已經(jīng)發(fā)現(xiàn)JAK2突變和JAK/STAT通路異常激活以及JAK2融合轉(zhuǎn)錄物［19］。Kong等［20］一項(xiàng)臨床前試驗(yàn)提出，對(duì)于Ph陽(yáng)性的急性淋巴細(xì)胞白血病（philadelphia chromosome positive acute lymphoblastic leukemia，Ph+ALL）患者，同時(shí)降低BCR-ABL和JAK2活性可以抑制白血病細(xì)胞增殖。另有文獻(xiàn)報(bào)道，應(yīng)用JAK抑制劑可增加Ph+ALL患者對(duì)伊馬替尼的敏感性，提示ruxolitinib和伊馬替尼（TKI抑制劑）聯(lián)用可能對(duì)難治性Ph+ALL有益［21］。Malinge等［22］研究發(fā)現(xiàn)，患有B細(xì)胞前體急性淋巴細(xì)胞白血病的唐氏綜合征患兒存在JAK2突變，并誘導(dǎo)JAK-STAT激活和細(xì)胞增殖，提示ruxolitinib將在預(yù)防唐氏綜合征患兒發(fā)生Ph-ALL具有運(yùn)用潛力。目前，尚無(wú)ruxolitinib在成人Ph-ALL中的臨床應(yīng)用報(bào)道。還有研究報(bào)道了ruxolitinib在復(fù)發(fā)難治性白血病中的臨床應(yīng)用，38例患者中3例達(dá)到CR，3例發(fā)生1～2級(jí)不良反應(yīng)，提示ruxolitinib單藥用于治療復(fù)發(fā)難治性白血病效果欠佳，可能需要聯(lián)合針對(duì)其他路徑的靶向藥物［23］。

3.2 ruxolitinib在HL中的臨床研究

HL患者中發(fā)現(xiàn)存在JAK2易位和擴(kuò)增，JAK2轉(zhuǎn)錄水平上調(diào)和STAT6持續(xù)激活，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞異常增殖［24］。小鼠體外實(shí)驗(yàn)證明，ruxolitinib顯著抑制了持續(xù)激活的JAK2信號(hào)，并誘導(dǎo)體外細(xì)胞增殖受抑和程序性死亡受體增加［25］。一項(xiàng)多中心臨床Ⅱ期試驗(yàn)研究了ruxolitinib在復(fù)發(fā)難治性HL中的療效，評(píng)估終點(diǎn)為6個(gè)周期后患者總體反應(yīng)率（overall response rate，ORR）［26］。結(jié)果顯示，ORR為9.4%，評(píng)效為部分緩解（partial response，PR），90%CI：2.6%～22.5%，患者B癥狀均有不同程度緩解，但不良反應(yīng)發(fā)生率較高（14例患者共發(fā)生40項(xiàng)不良反應(yīng)）。盡管該試驗(yàn)療效并不顯著，但其支持ruxolitinib應(yīng)用到部分HL患者中，提示未來(lái)聯(lián)合療法可能會(huì)進(jìn)一步增強(qiáng)治療效果。

3.3 ruxolitinib在移植物抗宿主病中的臨床研究

JAK1/JAK2信號(hào)途徑在介導(dǎo)炎癥反應(yīng)和組織損傷等病理過(guò)程中發(fā)揮作用，其中IL-2、IL-4和IL-7等細(xì)胞因子通過(guò)介導(dǎo)JAK1磷酸化，并激活T細(xì)胞，導(dǎo)致移植物抗宿主?。╣raft verse host disease，GVHD）發(fā)生［27］。體外實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，JAK1/JAK2抑制劑可以減少小鼠效應(yīng)T細(xì)胞增殖，降低血清中促炎細(xì)胞因子水平，提高急性GVHD小鼠存活率［28］。一項(xiàng)關(guān)于ruxolitinib在激素耐藥的急、慢性GVHD中的療效回顧性研究顯示，兩個(gè)治療組ORR相近（81.5%vs.85.4%）。常見(jiàn)不良反應(yīng)為血細(xì)胞減少癥和巨細(xì)胞病毒激活，為ruxolitinib作為激素耐藥的GVHD患者二線治療藥物提供依據(jù)［29］。另外一項(xiàng)前瞻性試驗(yàn)評(píng)價(jià)了ruxolitinib聯(lián)合糖皮質(zhì)激素治療在激素耐藥的急、慢性GVHD中的療效和安全性，并探討糖皮質(zhì)激素對(duì)ruxolitinib藥代動(dòng)力學(xué)的影響，目前正在開(kāi)展，尚無(wú)具體數(shù)據(jù)報(bào)道［30］。

3.4 ruxolitinib在MM中的臨床研究

JAK-STAT通路在MM的發(fā)病機(jī)制中同樣發(fā)揮重要作用。MM的疾病特點(diǎn)為骨髓中的漿細(xì)胞積聚，造血功能受損，并導(dǎo)致溶解性骨破壞。骨髓的微環(huán)境為惡性克隆的增殖和擴(kuò)散提供了必要的支持。MM細(xì)胞的生存、生長(zhǎng)和藥物敏感性受到與骨髓基質(zhì)細(xì)胞相互作用的影響。研究表明，多發(fā)性骨髓瘤細(xì)胞和骨髓基質(zhì)細(xì)胞之間的相互作用誘導(dǎo)了生長(zhǎng)趨化因子和細(xì)胞因子的升高。其中，IL-6（B細(xì)胞的末端分化所必需的細(xì)胞因子）被認(rèn)為在MM的發(fā)病機(jī)制和惡性增殖中發(fā)揮重要作用［31］。IL-6與IL-6受體刺激細(xì)胞結(jié)合的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)鏈啟動(dòng)，至少需要2個(gè)細(xì)胞內(nèi)信號(hào)通路，即JAK/STAT3和Ras/MAPK途徑。研究發(fā)現(xiàn)，IL-6受體拮抗劑、JAK抑制劑抑制IL-6R/STAT3途徑，可以誘導(dǎo)人類骨髓瘤細(xì)胞株凋亡［32］。

3.5 ruxolitinib在HPS中的臨床研究

HPS為一種免疫紊亂，產(chǎn)生大量炎癥細(xì)胞因子，導(dǎo)致臨床綜合征，具有臨床表現(xiàn)錯(cuò)綜復(fù)雜、死亡率較高等特點(diǎn)。傳統(tǒng)的HPS治療方案包括：地塞米松、環(huán)孢素、依托泊苷和丙種球蛋白等療法。

HPS小鼠模型實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，ruxolitinib可抑制信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活依賴基因表達(dá)，為其作為減輕HPS中細(xì)胞因子驅(qū)動(dòng)的高炎癥反應(yīng)靶向藥物提供了依據(jù)［33］。ruxolitinib在HPS中的臨床研究目前報(bào)道較少，1例難治繼發(fā)性HPS患者應(yīng)用ruxolitinib作為挽救性治療后，血清炎癥標(biāo)志物，如血清鐵蛋白、乳酸脫氫酶、纖維蛋白原等均得到改善，全血細(xì)胞減少癥無(wú)復(fù)原的跡象［34］。另外，治療重癥繼發(fā)性HLH的病例報(bào)道中，患者表現(xiàn)出良好的臨床癥狀，檢驗(yàn)指標(biāo)得到改善，為探索一線治療重癥繼發(fā)性HPS提供了新的方向［35］。

4 結(jié)語(yǔ)

綜上所述，通過(guò)JAK抑制劑抑制JAK/STAT信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，已經(jīng)成為治療部分血液腫瘤的有效途徑。ruxolitinib作為一種新型JAK1/JAK2抑制劑已在骨髓增殖性腫瘤的治療中取得了較好的療效，但在白血病、MM和HPS中的研究較少。其次，隨著ruxolitinib在血液系統(tǒng)腫瘤中的廣泛應(yīng)用，部分長(zhǎng)期用藥患者存在耐藥現(xiàn)象。另外，在不同疾病中，還要不斷優(yōu)化JAK1/JAK2抑制劑的適合人群、用藥劑量和聯(lián)合用藥等，期待上述問(wèn)題在未來(lái)均能獲得突破。

[1]O'Shea JJ,Schwartz DM,Villarino AV,et al.The JAK-STAT pathway:impact on human disease and therapeutic intervention[J].Annu Rev Med,2015,(66):311-328.

[2]Lee M,Rhee I.Cytokine signaling in tumor progression[J].Immune Netw,2017,17(4):214-227.

[3]Roncero AM,Lopez-Nieva P,Cobos-Fernandez MA,et al.Contribution of JAK2 mutations to T-cell lymphoblastic lymphoma development[J].Leukemia,2016,30(1):94-103.

[4]Levine RL,Pardanani A,Tefferi A,et al.Role of JAK2 in the pathogenesis and therapy of myeloproliferative disorders[J].Nat Rev Cancer,2007,7(9):673-683.

[5]Ferrajoli A,Faderl S,Ravandi F,et al.The JAK-STAT pathway:a therapeutic target in hematological malignancies[J].Curr Cancer Drug Targets,2006,6(8):671-679.

[6]Bandaranayake RM,Ungureanu D,Shan Y,et al.Crystal structures of the JAK2 pseudokinase domain and the pathogenic mutant V617F[J].Nat Struct Mol Biol,2012,19(8):754-759.

[7]Verstovsek S,Mesa RA,Gotlib J,et al.A double-blind,placebo-controlled trial of ruxolitinib for myelofibrosis[J].N Engl J Med,2012,366(9):799-807.

[8]Mesa RA,Gotlib J,Gupta V,et al.Effect of ruxolitinib therapy on myelofibrosis-related symptoms and other patient-reported outcomes in comfort-Ⅰ:a randomized,double-blind,placebo-controlled trial[J].J Clin Oncol,2013,31(10):1285-1292.

[9]Harrison C,Kiladjian JJ,Al-Ali HK,et al.JAK inhibition with ruxolitinib versus best available therapy for myelofibrosis[J].N Engl J Med,2012,366(9):787-798.

[10]Tefferi A.Primary myelofibrosis:2017 update on diagnosis,risk-stratification,and management[J].Am J Hematol,2016,91(12):1262-1271.

[11]Vannucchi AM,Kiladjian JJ,Griesshammer M,et al.Ruxolitinib versus standard therapy for the treatment of polycythemia vera[J].N Engl J Med,2015,372(5):426-435.

[12]Verstovsek S,Vannucchi AM,Griesshammer M,et al.Ruxolitinib versus best available therapy in patients with polycythemia vera:80-week follow-up fromthe response trial[J].Haematologica,2016,101(7):821-829.

[13]Harrison CN,Mead AJ,Panchal A,et al.Ruxolitinib vs best available therapy for ET intolerant or resistant to hydroxycarbamide[J].Blood,2017,130(17):1889-1897.

[14]Koppikar P,Bhagwat N,Kilpivaara O,et al.Heterodimeric JAK-STAT activation as a mechanism of persistence to JAK2 inhibitor therapy[J].Nature,2012,489(7414):155-159.

[15]Deshpande A,Reddy MM,Schade GO,et al.Kinase domain mutations confer resistance to novel inhibitors targeting JAK2V617F in myeloproliferative neoplasms[J].Leukemia,2012,26(4):708-715.

[16]Bhagwat N,Levine RL,Koppikar P.Sensitivity and resistance of JAK2 inhibitors to myeloproliferative neoplasms[J].Int J Hematol,2013,97(6):695-702.

[17]Marubayashi S,Koppikar P,Taldone T,et al.HSP90 is a therapeutic target in JAK2-dependent myeloproliferative neoplasms in mice and humans[J].J Clin Invest,2010,120(10):3578-3593.

[18]Quintas-Cardama A,Verstovsek S.Molecular pathways:JAK/STAT pathway:mutations,inhibitors,and resistance[J].Clin Cancer Res,2013,19(8):1933-1940.

[19]Jeong EG,Kim SH,Kim MS,et al.Absence of JAK2 exon 12 mutation in acute leukemias[J].Acta Haematol,2008,119(1):38-39.

[20]Kong Y,Wu Y L,Song Y,et al.Ruxolitinib/nilotinib cotreatment inhibits leukemia-propagating cells in philadelphia chromosome-positive ALL[J].J Transl Med,2017,15(1):184.

[21]Williams RT,Roussel MF,Sherr CJ.Arf gene loss enhances oncogenicity and limits imatinib response in mouse models of Bcr-Abl-induced acute lymphoblastic leukemia[J].Proc Natl Acad Sci U S A,2006,103(17):6688-6693.

[22]Malinge S,Ben-Abdelali R,Settegrana C,et al.Novel activating JAK2 mutation in a patient with Down syndrome and B-cell precursor acute lymphoblastic leukemia[J].Blood,2007,109(5):2202-2204.

[23]Eghtedar A,Verstovsek S,Estrov Z,et al.PhaseⅡstudy of the JAK kinase inhibitor ruxolitinib in patients with refractory leukemias,including postmyeloproliferative neoplasm acute myeloid leukemia[J].Blood,2012,119(20):4614-4618.

[24]Hartmann S,Martin-Subero JI,Gesk S,et al.Detection of genomic imbalances in microdissected Hodgkin and Reed-Sternberg cells of classical Hodgkin's lymphoma by array-based comparative genomic hybridization[J].Haematologica,2008,93(9):1318-1326.

[25]Lee S,Shah T,Yin C,et al.Ruxolitinib significantly enhances in vitro apoptosis in Hodgkin lymphoma and primary mediastinal B-cell lymphoma and survival in a lymphoma xenograft murine model[J].Oncotarget,2018,9(11):9776-9788.

[26]Van den Neste E,Andre M,Gastinne T,et al.PhaseⅡstudy of oral JAK1/JAK2 inhibitor ruxolitinib in advanced relapsed/refractory Hodgkin lymphoma[J].Haematologica,2018.[Epub a head of print].

[27]He YW,Adkins B,Furse RK,et al.Expression and function of the gamma c subunit of the IL-2,IL-4,and IL-7 receptors.Distinct interaction of gamma c in the IL-4 receptor[J].J Immunol,1995,154(4):1596-1605.

[28]Spoerl S,Mathew NR,Bscheider M,et al.Activity of therapeutic JAK1/2 blockade in graft-versus-host disease[J].Blood,2014,123(24):3832-3842.

[29]Zeiser R,Burchert A,Lengerke C,et al.Ruxolitinib in corticosteroidrefractory graft-versus-host disease after allogeneic stem cell transplantation:a multicenter survey[J].Leukemia,2015,29(10):2062-2068.

[30]Jagasia M,Zeiser R,Arbushites M,et al.Ruxolitinib for the treatment of patients with steroid-refractory GVHD:an introduction to the REACH trials[J].Immunotherapy,2018,10(5):391-402.

[31]Kawano M,Hirano T,Matsuda T,et al.Autocrine generation and requirement of BSF-2/IL-6 for human multiple myelomas[J].Nature,1988,332(6159):83-85.

[32]De Vos J,Jourdan M,Tarte K,et al.JAK2 tyrosine kinase inhibitor tyrphostin AG490 downregulates the mitogen-activated protein kinase(MAPK)and signal transducer and activator of transcription(STAT)pathways and induces apoptosis in myeloma cells[J].Br J Haematol,2000,109(4):823-828.

[33]Das R,Guan P,Sprague L,et al.Janus kinase inhibition lessens inflammation and ameliorates disease in murine models of hemophagocytic lymphohistiocytosis[J].Blood,2016,127(13):1666-1675.

[34]Sin JH,Zangardi ML.Ruxolitinib for secondary hemophagocytic lymphohistiocytosis:first case report[J].Hematol Oncol Stem Cell Ther,2017,8(16):S1658-S1666.

[35]Slostad J,Hoversten P,Haddox CL,et al.Ruxolitinib as first-line treatment in secondary hemophagocytic lymphohistiocytosis:a single patient experience[J].Am J Hematol,2017,93(2):E47-E49.

[36]Padron E,Dezern A,Andrade-Campos M,et al.A multi-institution phaseⅠtrial of ruxolitinib in patients with chronic myelomonocytic leukemia(CMML)[J].Clin Cancer Res,2016,22(15):3746-3754.

[37]Jain P,Keating M,Renner S,et al.Ruxolitinib for symptom control in patients with chronic lymphocytic leukaemia:a single-group,phase 2 trial[J].Lancet Haematol,2017,4(2):e67-e74.