張東肅，蔡 樂，蘇 曄，史 紅，楊 梅，康 怡，朱 瑩（首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京朝陽醫(yī)院藥事部，北京 100020）

失眠按病因可分為原發(fā)性和繼發(fā)性兩類。其中，繼發(fā)性失眠包括由于軀體疾病、精神障礙、藥物濫用等引起的失眠，以及與睡眠呼吸紊亂、睡眠運動障礙等相關(guān)的失眠[1]。筆者對藥物引起的睡眠障礙病例進行統(tǒng)計、歸類和分析，旨為臨床安全合理用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來源

檢索中國期刊全文數(shù)據(jù)庫（CNKI）（1979 –2017年）、萬方數(shù)據(jù)庫（1990 – 2017年）和維普數(shù)據(jù)庫（VIP）（1989 – 2017年）中有關(guān)藥物致睡眠障礙的文獻資料。

1.2 文獻篩選

納入標(biāo)準(zhǔn)：藥源性睡眠障礙的臨床研究及不良反應(yīng)報告。排除標(biāo)準(zhǔn)：非病例報道、重復(fù)報道、信息不全或不清楚、所致睡眠障礙藥物不明確或因非服用藥物所致睡眠障礙的報道。

1.3 統(tǒng)計學(xué)分析

經(jīng)檢索符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻資料共計68篇（文獻資料年度分布在1988 – 2017年），包含101例病例。利用Excel軟件，對入選病例的患者年齡、性別、給藥途徑、藥物種類等信息進行統(tǒng)計，并著重對高風(fēng)險藥物進行分析。

2 結(jié)果

2.1 性別與年齡分布

101例藥源性睡眠障礙中，男性56例（55.45%），女性45例（44.55%），男女比例為1.24 : 1；年齡最大的92歲，最小的21 d。其中，文獻報道1例出生21 d患兒因右面頰部出現(xiàn)多個3 mm大小的紅色斑丘疹伴瘙癢，醫(yī)生給予阿司咪唑片2.5 mg，3個多小時后，患兒出現(xiàn)嗜睡、嘔吐。查體：嗜睡狀，反應(yīng)差，哭聲較弱。輕度脫水貌，皮膚鞏膜無黃染，雙側(cè)瞳孔等大等圓，光反射靈敏，四肢肌張力正常，吸吮反射、擁抱反射均可引出，但較遲鈍。血清鉀3.5 mmol·L-1，鈉128 mmol·L-1，氯化物89 mmol·L-1。入院后給予補液糾正水電解質(zhì)及酸堿紊亂。1 d后患兒反應(yīng)如常，隨診1個月未見異常[2]。報告例數(shù)較多的為青中年患者（20 ～ 59歲），共計59例（58.42%）。詳見表1。

表1 患者性別與年齡分布Tab 1 Distribution of patient's gender and age

2.2 給藥途徑及發(fā)生時間

101例藥源性睡眠障礙中，給藥途徑分布情況如下：靜脈注射26例（25.74%），口服給藥66例（65.35%），皮下注射5例（4.95%），肌注給藥4例（3.96%）。不良反應(yīng)發(fā)生時間較廣，除1例未明確說明發(fā)生不良反應(yīng)時間外，其他100例不良反應(yīng)中，用藥當(dāng)天出現(xiàn)睡眠障礙較多，共計62例（62.00%），僅1例發(fā)生在12周左右時間。不良反應(yīng)發(fā)生時間分布情況詳見表2。

表2 藥源性睡眠障礙發(fā)生時間分布Tab 2 Occurrence time distribution of drug-induced sleep disorders

2.3 藥品種類分布

101例引發(fā)藥源性睡眠障礙的藥品，共涉及14類53種藥品。其中，涉及藥品例次較多的如唑吡坦（7例），雖然其說明書中規(guī)定適應(yīng)證為偶發(fā)性失眠癥和暫時性失眠癥的嚴(yán)重睡眠障礙治療，但其說明書不良反應(yīng)項亦表示其有可能引起噩夢、嗜睡、失眠癥加劇等情況發(fā)生。因此，在應(yīng)用本藥期間，應(yīng)限于短期使用并告知患者不能飲酒，并應(yīng)確保有7 ～ 8 h睡眠，以降低次日早晨困倦的風(fēng)險。具體引起藥源性睡眠障礙的藥品分布詳見表3。

表3 藥品類別分布及構(gòu)成比Tab 3 Drug category distribution and constituent ratio

2.4 藥源性睡眠障礙表現(xiàn)形式

101例藥源性睡眠障礙中，表現(xiàn)為失眠46例（45.55%），嗜睡23例（22.77%），噩夢9例（8.91%），睡眠減少7例（6.93%），睡行癥7例（6.93%），入睡困難4例（3.96%），失眠加重2例（1.98%），睡眠呼吸暫停2例（1.98%），意識模糊性覺醒1例（0.99%）。

2.5 藥源性睡眠障礙的預(yù)后及轉(zhuǎn)歸

101例藥源性睡眠障礙中，62例（61.39%）經(jīng)減量或停藥后未予特殊處理自行恢復(fù)，29例（28.71%）經(jīng)停用懷疑致不良反應(yīng)藥品更換其他藥品后恢復(fù)正常；10例（9.90%）經(jīng)停藥后給予地塞米松、地西泮、氧療等對癥治療后恢復(fù)正常。無死亡病例。

3 討論

3.1 不良反應(yīng)發(fā)生人群特點

由表1可見，藥源性睡眠障礙可發(fā)生于任何年齡段，小于20歲的青少年及兒童患者有可能因為反復(fù)呼吸道疾病，如鼻竇炎、扁桃體炎而影響睡眠。孟魯司特鈉作為一種白三烯受體拮抗劑，被廣泛應(yīng)用于鼻炎、哮喘等過敏性疾病的治療。其可引起多種不良反應(yīng)，最常見的是睡眠異常，一般在服用孟魯司特鈉后即可出現(xiàn)不良反應(yīng)，少數(shù)患者出現(xiàn)在較長時間后，因此在服用孟魯司特鈉期間，建議臨床醫(yī)生應(yīng)及時對患者及其家屬進行相關(guān)培訓(xùn)，同時加強臨床觀察[3-4]。本研究結(jié)果顯示，不良反應(yīng)發(fā)生率最多的為青中年年齡段（20 ～ 59歲），共計59例（58.42%），且男女例數(shù)相當(dāng)（男性29例，女性30例）。在成年人群中，常見疾病檢出率從高到低依次為頸椎病、骨關(guān)節(jié)疾病、高血壓、消化性潰瘍、高血脂、糖尿病、冠心病[5]。此年齡段常見疾病涉及多個學(xué)科，使用多種藥物情況較易發(fā)生。因此，在用藥時應(yīng)考慮患者自身體質(zhì)、藥物間的相互作用等情況，避免不良反應(yīng)的發(fā)生。而對于老年患者，除患者個體自身因素外，也可能由于此類患者人群患有多種疾病，用藥情況復(fù)雜多樣，如不適宜的聯(lián)合用藥、患者自行購藥等用藥錯誤行為。因此，對于有潛在性不適當(dāng)用藥發(fā)生頻次較高的，如心血管藥物胺碘酮等藥物在應(yīng)用時，應(yīng)加強臨床觀察和評價[6]。同時做好患者用藥教育，避免嚴(yán)重不良反應(yīng)的發(fā)生。

3.2 抗菌藥物致藥源性睡眠障礙情況

101例藥源性睡眠障礙涉及14類53種藥品，以抗菌藥物居多（35例，34.65%），而其中又以喹諾酮類藥物為多（18例）。其原因可能是喹諾酮類藥物直接作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，增加了中樞神經(jīng)系統(tǒng)興奮性所致。同時，茶堿類等藥物與喹諾酮類藥物間相互作用也可引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)[7]。文獻報道，大部分喹諾酮類藥物不良反應(yīng)多在短時間內(nèi)發(fā)生，尤其要注意首次用藥在30 min內(nèi)患者的臨床反應(yīng)，同時要注意滴速的控制，如左氧氟沙星100 mL溶液滴注時間應(yīng)不少于60 min，滴速過快易引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)等不良反應(yīng)的發(fā)生[8]。

3.3 精神系統(tǒng)藥物致藥源性睡眠障礙情況

精神系統(tǒng)藥物所致睡眠障礙亦較多（19例，18.81%）。神經(jīng)病性障礙是利培酮用藥后常見的不良反應(yīng)之一，發(fā)生率較高，臨床表現(xiàn)為失眠，可通過調(diào)整用藥時間降低失眠情況的發(fā)生[9]。唑吡坦不良反應(yīng)與劑量有相關(guān)性，尤其是在老年患者中，較為常見的某些中樞神經(jīng)系統(tǒng)事件的發(fā)生與藥物劑量和患者的敏感性相關(guān)[10]。在老年住院患者潛在不適當(dāng)用藥情況中，唑吡坦所占比例較高，其主要風(fēng)險點為神經(jīng)系統(tǒng)的藥品不良反應(yīng)以及跌倒骨折風(fēng)險[11]。因此，建議臨床醫(yī)師在老年患者中應(yīng)用此類藥物時，應(yīng)考慮老年患者生理等各方面因素，合理的選擇藥物劑量，減少無適應(yīng)證用藥情況并提示患者可能發(fā)生的不良反應(yīng)風(fēng)險。

3.4 其他藥物所致藥源性睡眠障礙情況

在其他藥物中，如消化系統(tǒng)類藥物西咪替丁是一種H2受體拮抗劑，可抑制胃酸分泌，療效確切，價格適宜。但其可通過血腦屏障，有一定的中樞神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)。而且，老年患者由于腎功能減退，對西咪替丁清除減慢，可導(dǎo)致血藥濃度升高，更易發(fā)生或加重神經(jīng)毒性反應(yīng)。其次，中藥及其制劑中如銀杏葉提取物，其在臨床上被廣泛用于冠狀動脈缺血等疾病，但其不良反應(yīng)發(fā)生情況較多且多發(fā)生在中老年患者中，這也與其適應(yīng)證與中老年患者常見病癥有關(guān)。雖然說明書中未提及有睡眠障礙不良反應(yīng)的發(fā)生，但文獻中有此類報道[12]。由于中藥制劑成分復(fù)雜，因此在滴注銀杏葉制劑時需注意其溶媒的選擇、滴注的速度以及療程等情況，以減少不良反應(yīng)的發(fā)生。

3.5 超劑量用藥所致藥源性睡眠障礙情況

101例藥源性睡眠障礙中，有6例超劑量用藥情況發(fā)生[2,13-17]，涉及藥品包括唑吡坦2例，阿司咪唑2例，普羅帕酮1例，利巴韋林1例。其中，患兒誤服藥物導(dǎo)致睡眠障礙1例（阿司咪唑1例）。在患者取藥時，藥師應(yīng)提示患者注意藥品的保管，以避免兒童誤服導(dǎo)致不良反應(yīng)的發(fā)生。其次患者自行加量導(dǎo)致睡眠障礙2例（唑吡坦2例），唑吡坦血漿藥物濃度達峰時間為0.5 ～ 3 h之間，由于患者個體的差異，達峰時間不一樣，入睡時間亦不同。因此應(yīng)建議患者在服用唑吡坦后臥床并保持環(huán)境安靜，如出現(xiàn)嗜睡、噩夢等情況不應(yīng)擅自調(diào)整劑量，應(yīng)及時就醫(yī)。用藥劑量過大3例（阿司咪唑1例、普羅帕酮1例、利巴韋林1例），其中阿司咪唑和利巴韋林均發(fā)生于兒童。兒童作為特殊用藥人群，其處于生長發(fā)育階段，組織器官的生理功能和代謝尚不完善，因此藥物的使用應(yīng)與成人有別。阿司咪唑說明書中用法用量項寫明該藥用于12歲以上兒童及成人，每日一次，每次3 mg，且不宜超過推薦劑量服用。有文獻資料[2]顯示，1例患兒21 d，3.5 kg，口服阿司咪唑劑量2.5 mg，對于該例患兒選藥不適宜，特應(yīng)性皮炎好發(fā)于兒童，大多數(shù)于嬰兒期發(fā)病，保濕潤膚是治療的基礎(chǔ)，另外應(yīng)注意飲食結(jié)構(gòu)，避免生活中如環(huán)境情況等誘發(fā)因素。目前關(guān)于抗組胺藥治療特應(yīng)性皮炎的隨機對照研究顯示，其對特應(yīng)性皮炎相關(guān)的瘙癢有效性尚不能確定。在緩解抗過敏癥狀方面，療效的個體差異較大，應(yīng)綜合評估患者具體情況再行決定[18]。對于該患兒，阿司咪唑劑量2.5 mg單次劑量過大，小兒用藥劑量若按年齡計算，初生～ 1個月的小兒用藥劑量為成人劑量的1/18 ～1/14。因此，建議臨床醫(yī)師在應(yīng)用本類藥物時，需注意結(jié)合患者個體情況進行綜合評估，選用適當(dāng)劑型如糖漿等液體制劑并調(diào)整適宜劑量，避免嚴(yán)重不良反應(yīng)的發(fā)生。

普羅帕酮作為療效確切，價格適宜的抗心律失常藥物被廣泛用于臨床。其說明書規(guī)定用法用量為：一次100 ～ 200 mg，一日3 ～ 4次。治療量一日300 ～ 900 mg，分4 ～ 6次服用。文獻病例中有患者一次頓服600 mg，單次劑量過大，從而導(dǎo)致嗜睡不良反應(yīng)的發(fā)生。因此，建議臨床醫(yī)生在應(yīng)用本類藥物時，注意藥品說明書推薦的用法用量，避免超劑量用藥，以減少不良反應(yīng)的發(fā)生。

綜上，藥源性睡眠障礙涉及藥品種類較多，臨床表現(xiàn)形式多樣，大多數(shù)經(jīng)減量或停藥后可好轉(zhuǎn)或痊愈。在臨床用藥過程中，對特殊人群、既往有睡眠障礙病史者等，應(yīng)加強對致睡眠障礙藥物的臨床應(yīng)用觀察，并進行適當(dāng)?shù)幕颊哂盟幗逃?。此外，有大部分藥品如孟魯司特、唑吡坦、利培酮、西咪替丁、克拉霉素等藥品說明書已提及在用藥后會有此類不良反應(yīng)情況發(fā)生，但如銀杏葉提取物、復(fù)方甘草口服溶液、復(fù)方谷氨酰胺等小部分藥品說明書卻未提及，建議生產(chǎn)廠家完善藥品說明書不良反應(yīng)項下內(nèi)容，以促進患者用藥安全，減少藥源性睡眠障礙的發(fā)生。

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