畢鐵琳，于 倩，謝 程（吉林大學中日聯(lián)誼醫(yī)院藥學部，吉林 長春 130033）

注射用丹參多酚酸鹽是從中藥丹參中提取出來的單組分丹參類注射液，具有活血、化瘀、通脈。用于冠心病穩(wěn)定型心絞痛。為了解注射用丹參多酚酸鹽不合理用藥情況及ADR/ADE發(fā)生的規(guī)律、特點，筆者以藥品說明書為參照，對臨床不合理用藥情況及發(fā)生ADR/ADE情況進行統(tǒng)計分析，總結不合理用藥及發(fā)生ADR/ADE的規(guī)律、特點，以更好地指導臨床合理用藥，確?；颊哂盟幇踩?。

1 資料與方法

注射用丹參多酚酸鹽說明書適應證項下標明具有活血、化瘀、通脈的作用，用于冠心病穩(wěn)定型心絞痛，分級為Ⅰ、Ⅱ級，心絞痛癥狀表現(xiàn)為輕、中度，中醫(yī)辨證為心血瘀阻證者，癥見胸痛、胸悶、心悸，給藥方式為靜脈滴注，給藥劑量200 mg·次-1，給藥頻次1次·d-1，溶媒及溶媒量為5%葡萄糖或0.9%氯化鈉注射液250 ～ 500 mL，療程14 d。

本研究采用回顧性研究方法，利用我院信息系統(tǒng)（HIS），提取2016年1月1日– 2017年8月31日使用注射用丹參多酚酸鹽所有科室的病例，全部納入統(tǒng)計范圍，共計8008例。對適應證、給藥劑量、溶媒和溶媒量、藥理作用相同藥物聯(lián)合或交替用藥、沖管等情況進行統(tǒng)計分析。同時對該時間段我院上報至國家藥品不良反應監(jiān)測中心的21例發(fā)生ADR/ADE的不合理用藥情況等進行統(tǒng)計分析?；颊哂盟幮畔肊xcel數(shù)據(jù)處理系統(tǒng)進行相關數(shù)據(jù)分析。

2 結果

2.1 注射用丹參多酚酸鹽使用數(shù)量及ADR /ADE情況

2015年1月– 2017年8月注射用丹參多酚酸鹽使用數(shù)量及發(fā)生ADR/ADE情況，見表1。

表1 注射用丹參多酚酸鹽使用數(shù)量及ADR/ADE情況Tab 1 The quantity and ADR/ADE of salvianolate injection

2.2 藥物不合理應用情況

8008例使用注射用丹參多酚酸鹽不合理用藥情況主要表現(xiàn)為療程、適應證、溶媒和溶媒劑量、給藥劑量、多種藥理作用相同交替或聯(lián)合使用、未沖管及滴速等不適宜情況，見表2。溶媒量不適宜見表3；療程不適宜見表4。

表2 8008例注射用丹參多酚酸鹽不合理用藥情況Tab 2 The irrational drug use of salvianolate injection in 8008 cases

表3 8008例注射用丹參多酚酸鹽溶媒量使用情況Tab 3 The amount of solvent usage of salvianolate injection in 8008 cases

表4 8008例注射用丹參多酚酸鹽使用療程情況Tab 4 The duration of treatment of salvianolate injection in 8008 cases

2.3 21例ADR/ADE病例分析

我院注射用丹參多酚酸鹽所致ADR/ADE統(tǒng)計結果如下：2016年13例，2017年1 – 8月8例，共計21例，均上報至國家藥品不良反應監(jiān)測中心，其不合理使用情況見表5。發(fā)生ADR/ADE新的（一般、嚴重）18例（85.71%）。ADR/ADE的一般臨床表現(xiàn)為頭暈、頭痛、發(fā)熱、皮疹、蕁麻疹、紅斑疹、瘙癢、寒戰(zhàn)、潮紅、惡心、心悸、心慌、心臟不適、高血壓；嚴重ADR/ADE的臨床表現(xiàn)為高熱、抽搐、面色蒼白、四肢厥冷、寒戰(zhàn)等。

發(fā)生ADR/ADE注射用丹參多酚酸鹽的生產(chǎn)廠家為上海綠谷制藥有限公司，批號分別是：1412052、1506081、1506101、1507131、1507132、1509112、1604032、15080224、16070324、16080123、16080223、16090324、16100222、17031623、17051522。

表5 21例ADR/ADE不合理用藥情況Tab 5 The irrational drug use of ADR/ADE in 21 cases

3 討論

近年來我院對于輔助用藥及ADR/ADE上報率高的藥物等[1-6]進行監(jiān)督管理?；谏鲜?，我們對我院2016年1月 – 2017年8月使用注射用丹參多酚酸鹽的不合理用藥情況及發(fā)生的ADR/ADE進行統(tǒng)計分析并用藥指導，旨為解決臨床合理用藥的相關問題。

3.1 適應證不適宜

8008例病例中，59.89%為超適應證用藥，涉及20個科室，主要診斷包括2型糖尿病、腦梗死、腎功能衰竭、慢性阻塞性肺疾病、動靜脈下肢血栓、手足外傷、呼吸道感染、消化道感染及各種腫瘤等。有文獻報道，注射用丹參多酚酸鹽對糖尿病足[7]、腦梗死[8-9]、慢性阻塞性肺疾病[10]、腎功能衰竭[11-12]、肝腫瘤[13]等疾病治療有療效，但該藥的說明書適應證中并沒有標明，屬于超說明書用藥。人力資源社會保障部關于印發(fā)國家基本醫(yī)療保險、工傷保險和生育保險藥品目錄（2017年版）的通知，限制使用藥品目錄（新版國家醫(yī)保）中，限二級及以上醫(yī)療機構并有明確冠心病、心絞痛診斷患者使用。非適應證使用，醫(yī)保將不承擔費用。

3.2 溶媒及溶媒量不適宜

注射用丹參多酚酸鹽說明書要求溶媒用5%葡萄糖注射液或0.9%氯化鈉注射液，8008例中溶媒不適宜20例（0.25%），其選用的溶媒為果糖注射液和轉化糖注射液。果糖類注射液作為溶媒存在兩個方面的風險：1）果糖類注射液本身不良反應很多，作為溶媒使用增加了ADE發(fā)生的風險；2）果糖過量輸注以原型從尿中排出，大量輸注能引起乳酸性酸中毒和高尿酸血癥，很多國家將果糖日用量限定在25 g以內(nèi)。果糖類注射液說明書中“禁忌”項下標明，遺傳性果糖不耐受癥、痛風和高尿酸血癥患者禁用。且說明書推薦的溶媒量為250 ～ 500 mL，8008例中溶媒量不適宜1413例（17.64%），均低于規(guī)定溶媒劑量，溶媒劑量過低會導致藥物溶解度降低，不溶性微粒增多，增加ADE的發(fā)生。

3.3 用藥劑量不適宜

注射用丹參多酚酸鹽說明書推薦成人用藥劑量為200 mg·次-1，qd。8008例中有56例（0.70%）成年患者給藥劑量為100 ～ 150 mg，低于說明書規(guī)定的劑量。雖然可以參照馬丁代爾藥典及臨床應用文獻，根據(jù)患者體質(zhì)量適當調(diào)整劑量，但對于正常或高于正常體質(zhì)量的成年人，低于說明書要求劑量給藥很難保證治療效果。

3.4 藥物療程對疾病的影響

該藥說明書推薦的療程為14 d。8008例病例中，7242例（90.43%）為低于或高于說明書規(guī)定的療程。除去死亡、不良反應及因各種原因停藥的41例外，有55.04%的患者用藥時間為1 ～ 7 d，最短1 d，最長76 d。低于療程使用注射用丹參多酚酸鹽是否合理，對疾病的治療是否有效果還值得商榷。高于療程很難控制患者用藥的安全性，而且易造成醫(yī)藥資源的浪費，同時增加患者的經(jīng)濟負擔。

3.5 藥物聯(lián)用

聯(lián)合用藥對于同時患有多種疾病的患者在治療上會起到事半功倍的效果。但對于同種疾病使用藥理作用相同的多種藥物聯(lián)合用藥對疾病的治療是否有效果還值得研究。每種藥物在臨床研究過程中，藥物的有效濃度是按照單一品種藥物治療的有效性作為標準的，如果再聯(lián)合與其藥理作用相同的藥物同時使用，其整體治療濃度會增加，藥物達到血藥濃度后，再增加藥物濃度也不會增加藥物的治療效果，反而會使藥物在體內(nèi)蓄積量增加，導致不良反應發(fā)生，同時增加了患者的經(jīng)濟負擔。

每種藥物都有規(guī)定的療程，多種藥理作用相同藥品交替使用，且每種藥品使用時間均低于說明書規(guī)定的療程，這樣很難保證治療效果。

3.6 滴注速度及沖管對ADR/ADE的影響

藥品說明書中不良反應項下標明靜脈輸液滴速快可致輕度頭痛，8008例病例及21例發(fā)生ADR/ADE的病例中均沒有對滴注速度做出標明，21例發(fā)生ADR/ADE的病例中有57.14%為老年患者。靜滴藥物的速度與藥品不良反應的發(fā)生有直接的關系。一般成人的滴速為40 ～ 60滴·min-1，最佳滴速應由醫(yī)護人員根據(jù)患者的年齡、病情和藥物性質(zhì)來決定，老年患者滴速以20 ～ 40滴·min-1為宜，否則會因短時內(nèi)輸入大量液體，使心臟負擔加重而引發(fā)ADR/ADE。靜脈滴注速度過快，超過毛細血管攔截、濾過、黏附微粒的能力時，熱原樣反應也將不可避免。在醫(yī)囑中未標注滴速，給護士操作帶來不確定性，其一護士不能根據(jù)患者的具體情況確定滴速，只能按常規(guī)執(zhí)行；其二護士無法告知患者及其家屬嚴格執(zhí)行滴速，不得隨意更改；其三對發(fā)生ADR/ADE的判斷造成干擾。

有文獻報道，注射用丹參多酚酸鹽與多種藥品存在配伍禁忌[14]，注射用丹參多酚酸鹽只提純了丹參中的多酚酸鹽活性成分，除主要成分丹參乙酸鎂外，還含有紫草酸鎂、迷迭香酸鈉、丹參乙酸二鉀和紫草酸二鉀等同系物，成分多樣，增加了藥物的配伍；同時注射用丹參多酚酸鹽為中藥注射液，故在藥物續(xù)接時要進行沖管。

3.7 8008例調(diào)查病例及21例ADR/ADE病例不合理用藥對比分析

8008例使用注射用丹參多酚酸鹽及21例出現(xiàn)ADR/ADE病例的不合理用藥對比分析，適應證不適宜分別為59.89%和9.53%，溶媒劑量不適宜分別為17.64%和19.05%，未沖管分別為41.61%和85.71%，滴速不適宜分別為100.00%和100.00%。結果表明，21例病例中均存在不合理用藥情況，且因不合理用藥導致的ADR/ADE構成比除適應證不適宜外，其它三項的比例均高于8008例中所占比例。建議臨床應控制不合理用藥的比例，以減少ADE的發(fā)生，進而降低ADR/ADE發(fā)生率，提高臨床用藥安全性。

21例ADR/ADE中，ADE占整個發(fā)生ADR/ADE的85.71%，新的（一般、嚴重）占整個發(fā)生ADR/ADE的85.71%，為確保患者用藥安全，建議藥品生產(chǎn)廠家進行藥物上市后再評價，及時修改藥品說明書增加“不良反應”項下的內(nèi)容，為臨床安全用藥提供依據(jù)。

雖然超藥品說明書用藥現(xiàn)象的存在具有一定的合理性和必要性，但超說明書用藥尚無大量臨床研究數(shù)據(jù)支持，也沒有獲得藥品監(jiān)管部門批準，存在一定的風險。因此，醫(yī)護人員應嚴格按照藥品說明書規(guī)定合理用藥，以減少ADR/ADE發(fā)生的風險，同時密切觀察患者的臨床表現(xiàn)，一旦出現(xiàn)嚴重的ADR/ADE應立即停藥并對癥治療。

綜上所述，合理用藥可以減少ADE的發(fā)生，保證患者安全用藥，減少患者經(jīng)濟負擔，減少國家醫(yī)療保險的支出。故建議醫(yī)護人員應嚴格按照說明書規(guī)定合理使用藥品，減少ADR/ADE發(fā)生的風險，同時密切觀察患者的臨床表現(xiàn)，一旦出現(xiàn)嚴重的ADR/ADE應立即停藥并對癥治療。對于有確切循證醫(yī)學證據(jù)的適應證及發(fā)現(xiàn)新的（一般、嚴重）ADR/ADE，建議藥品生產(chǎn)廠家進行藥物上市后再評價，及時修訂說明書相關內(nèi)容。

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