李君霞，焦雪峰，羅　琳

(河南省胸科醫(yī)院藥劑科，河南 鄭州　450000)

急性冠狀動(dòng)脈綜合征(acute coronary syndrome，ACS)是一組以冠狀動(dòng)脈粥樣硬化斑塊糜爛或破裂，繼發(fā)完全或不完全閉塞性血栓形成，從而導(dǎo)致病變血管出現(xiàn)不同程度的阻塞為病理基礎(chǔ)的臨床綜合征，包括ST段抬高型心肌梗死、非ST段抬高型心肌梗死和不穩(wěn)定性心絞痛[1]。經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療(percutaneous coronary intervention，PCI)具有血管再通率高、出血風(fēng)險(xiǎn)低和預(yù)后好等優(yōu)點(diǎn)，目前已被廣泛用于ACS的治療。PCI術(shù)前和術(shù)后至少12個(gè)月患者需使用抗血小板藥防止血栓(包括支架內(nèi)血栓)形成[2]，目前臨床上氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林雙重抗血小板治療是治療ACS的金標(biāo)準(zhǔn)。但有研究結(jié)果表明，合并糖尿病的ACS患者的血小板反應(yīng)性升高，其發(fā)生氯吡格雷抵抗的概率增加，從而大幅度增加了不良心血管事件的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[3-5]。替格瑞洛是一種新型P2Y12受體拮抗劑，與氯吡格雷相比，其抗血小板作用更快速、強(qiáng)效和穩(wěn)定[6]。目前，已有多個(gè)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(randomized controlled trial，RCT)比較了替格瑞洛與氯吡格雷用于ACS合并糖尿病行PCI術(shù)患者的療性和安全性，但其結(jié)論卻不一致[7-16]。此外，單個(gè)研究的樣本量往往較小，其研究結(jié)論具有一定的局限性。因此，本研究采用文獻(xiàn)薈萃分析(Meta分析)方法，系統(tǒng)評(píng)價(jià)了替格瑞洛與氯吡格雷用于ACS合并糖尿病行PCI術(shù)患者的療效和安全性，以期為臨床用藥提供參考。

1　資料與方法

1.1　納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1研究類型：比較替格瑞洛與氯吡格雷用于ACS合并糖尿病行PCI術(shù)患者的療效和安全性的RCT，無論是否采用盲法。

1.1.2研究對(duì)象：患者診斷為ACS合并糖尿病且行PCI術(shù)，其診斷標(biāo)準(zhǔn)參考國內(nèi)外相關(guān)指南，主要根據(jù)患者癥狀、體征、心電圖、血糖和血心肌壞死標(biāo)志物等確診；研究對(duì)象不受種族、性別、血糖控制情況和疾病分型的限制。

1.1.3干預(yù)措施：觀察組采用替格瑞洛治療，對(duì)照組采用氯吡格雷治療；兩組的其他基礎(chǔ)治療措施一致。

1.1.4結(jié)局指標(biāo)：ADP抑制率；血小板聚集率；主要不良心血管事件(major adverse cardiovascular events，MACE)；不良反應(yīng)。

1.1.5排除標(biāo)準(zhǔn)：僅有摘要而無法獲取全文的文獻(xiàn)；無法提取數(shù)據(jù)且聯(lián)系作者未回復(fù)的文獻(xiàn)；重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)；非中、英文文獻(xiàn)。

1.2　檢索策略

計(jì)算機(jī)檢索PubMed、The Cochrance Library、EMbase、維普數(shù)據(jù)庫(VIP)、中國知網(wǎng)(CNKI)和萬方數(shù)據(jù)庫(WanFang DATA)等，收集替格瑞洛與氯吡格雷分別治療ACS合并糖尿病行PCI術(shù)患者的RCT，檢索時(shí)限為建庫至2017年10月28日。同時(shí)，進(jìn)一步追溯納入研究的參考文獻(xiàn)，以補(bǔ)充獲取相關(guān)文獻(xiàn)。英文檢索詞包括“Clopidogrel*”“Iscover”“Plavix”“SC 25989C”“SC 25990C”“SR 25989”“SR26334”“PCR 4099”“PCR-4099”“2-(2-chlorophenyl)-2-(6,7-dihydro-4H-thieno(3,2-c)pyridin-5-yl)acetic acid”“methyl(o-chlorophenyl)-6,7-dihydrothieno(3,2-c)pyridine-5(4H)acetate polystyrene sulfonate”“Ticagrelor*”“Brilinta”“Brilique”“AZD 6140”“AZD6140”“AZD-6140”“AR-C124910XX”“3-(7-((2-(3,4-difluorophenyl)cyclopropyl)amino)-5-(propylthio)-3H-(1-3)-triazolo(4,5-d)pyrimidin-3-yl)-5-(2-hydroxyethoxy)cyclopentane-1,2-diol”“Diabetes*”“Diabetic*”“Prediabetic State”“Scleredema Adultorum”“Glycosylation End Products”“Advanced”“Glucose Intolerance”及“Gastroparesis”等；中文檢索詞包括“替格瑞洛”“氯吡格雷”及“糖尿病”等。如遇到缺乏資料或試驗(yàn)報(bào)告不詳細(xì)的情況，則通過郵件或電話與作者聯(lián)系以盡量獲取。

1.3　文獻(xiàn)篩選與資料提取

2名評(píng)價(jià)員分別按照納入和排除標(biāo)準(zhǔn)獨(dú)立篩選文獻(xiàn)、提取相應(yīng)的資料。遇到分歧時(shí)由2名評(píng)價(jià)員討論解決，若仍無法解決則交給第三方判斷和裁定。文獻(xiàn)篩選過程：首先閱讀文題和摘要進(jìn)行初篩，對(duì)于初篩符合標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)則通過進(jìn)一步閱讀全文以判斷是否可以納入。提取的資料主要包括：納入研究的基本信息，包括題目、發(fā)表時(shí)間、發(fā)表國家及第一作者等；研究對(duì)象的基線特征，包括病例數(shù)、年齡及性別等；研究采用的方法，包括研究的類型、干預(yù)措施等；本研究關(guān)注的結(jié)局指標(biāo)及相應(yīng)的結(jié)果測(cè)量數(shù)據(jù)。

1.4　納入文獻(xiàn)的質(zhì)量評(píng)價(jià)

參照原國家食品藥品監(jiān)督管理總局藥品評(píng)價(jià)中心頒布的《藥品文獻(xiàn)評(píng)價(jià)指導(dǎo)原則》，依據(jù)證據(jù)金字塔分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)(新九級(jí)證據(jù))[17]對(duì)納入的文獻(xiàn)分級(jí)，具體分級(jí)方法為：Ⅰ級(jí)，系統(tǒng)評(píng)價(jià)和Meta分析；Ⅱ級(jí)，RCT；Ⅲ級(jí)，隊(duì)列研究；Ⅳ級(jí)，病例對(duì)照研究；Ⅴ級(jí)，病例系列；Ⅵ級(jí)，病案報(bào)道；Ⅶ級(jí)，專家的觀點(diǎn)、評(píng)論和意見；Ⅷ級(jí)，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)；Ⅸ級(jí)，體外實(shí)驗(yàn)。

1.5　統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用RevMan 5.3軟件進(jìn)行操作。計(jì)數(shù)資料選用RR作為效應(yīng)指標(biāo)，計(jì)量資料選用MD作為效應(yīng)指標(biāo)，各效應(yīng)量均用點(diǎn)估計(jì)值和95%CI表示。納入研究間的異質(zhì)性采用χ2檢驗(yàn)分析(檢驗(yàn)水準(zhǔn)為α=0.1)，并結(jié)合I2值進(jìn)行定量判斷研究間異質(zhì)性的大小。若各研究結(jié)果間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，選擇固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析；若各研究結(jié)果間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，首先分析異質(zhì)性來源，在排除明確的臨床異質(zhì)性后，選擇隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，明確的臨床異質(zhì)性則采用敏感性分析或亞組分析處理或只對(duì)結(jié)果進(jìn)行描述性分析。當(dāng)納入文獻(xiàn)≥10篇時(shí)，采用倒漏斗圖分析和判斷發(fā)表偏倚。

2　結(jié)果

2.1　納入文獻(xiàn)的基本特征與質(zhì)量評(píng)價(jià)

初檢共獲得436篇相關(guān)文獻(xiàn)，經(jīng)過逐層篩選，最終納入10篇文獻(xiàn)[7-16]，文獻(xiàn)篩選流程見圖1。納入文獻(xiàn)的基本特征與質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果見表1，按照證據(jù)金字塔分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)分級(jí)，10篇文獻(xiàn)均為Ⅱ級(jí)證據(jù)。

圖1　文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果Fig 1　Process and results of literature screening

納入文獻(xiàn)國別患者類型病例數(shù)(觀察組/對(duì)照組)年齡/(x±s,歲)(觀察組/對(duì)照組)男性占比%(觀察組/對(duì)照組)干預(yù)措施觀察組對(duì)照組結(jié)局指標(biāo)質(zhì)量評(píng)價(jià)臺(tái)元名等(2016年)[7]中國行PCI術(shù)的急性ST段抬高型心肌梗死合并2型糖尿病患者119/11964.40±11.40/62.10±12.9054.6/58.8常規(guī)治療+替格瑞洛常規(guī)治療+氯吡格雷①③④Ⅱ級(jí)證據(jù)孟憲麗等(2015年)[8]中國行PCI術(shù)療的ST段抬高型心肌梗死合并2型糖尿病患者79/7563.30±10.30/61.00±11.8054.4/58.7常規(guī)治療+替格瑞洛常規(guī)治療+氯吡格雷①③④Ⅱ級(jí)證據(jù)鞏彬彬(2016年)[9]中國行PCI術(shù)的急性非ST段抬高型心肌梗死合并糖尿病患者62/6154.70±6.80/54.20±7.4072.6/82.0常規(guī)治療+替格瑞洛常規(guī)治療+氯吡格雷①③④Ⅱ級(jí)證據(jù)張陽陽(2015年)[10]中國行急診PCI術(shù)的急性ST段抬高型心肌梗死合并糖尿病患者103/10054.37±7.60/54.80±6.6672.8/71.0常規(guī)治療+替格瑞洛常規(guī)治療+氯吡格雷②③④Ⅱ級(jí)證據(jù)李曉云等(2015年)[11]中國行PCI術(shù)的ST 段抬高型ACS合并糖尿病患者79/7864.08±9.35/61.80±8.9264.6/60.3常規(guī)治療+替格瑞洛常規(guī)治療+氯吡格雷②③④Ⅱ級(jí)證據(jù)李曉通等(2015年)[12]中國行PCI術(shù)的ACS合并2型糖尿病患者88/9261.39±10.59/66.63±9.2571.5/69.8阿司匹林+替格瑞洛阿司匹林+氯吡格雷①③④Ⅱ級(jí)證據(jù)楊伊萍等(2016年)[13]中國行PCI術(shù)的急性心肌梗死合并糖尿病患者30/3060.90±16.90/62.30±15.3070.0/66.7常規(guī)治療+替格瑞洛常規(guī)治療+氯吡格雷③④Ⅱ級(jí)證據(jù)梁明等(2016年)[14]中國行急診PCI術(shù)的急性心肌梗死合并糖尿病患者48/4858.12±9.68/60.74±10.0354.2/56.3常規(guī)治療+替格瑞洛常規(guī)治療+氯吡格雷③Ⅱ級(jí)證據(jù)梁茜等(2016年)[15]中國行PCI術(shù)的ACS合并糖尿病患者60/6057.30±4.30/58.20±6.7060.0/58.3阿司匹林+替格瑞洛阿司匹林+氯吡格雷②③④Ⅱ級(jí)證據(jù)James等(2010年)[16]全球多中心行PCI術(shù)的ACS合并糖尿病患者———常規(guī)治療+替格瑞洛常規(guī)治療+氯吡格雷③④Ⅱ級(jí)證據(jù)

注：①ADP抑制率；②血小板聚集率；③MACE；④不良反應(yīng)；“—”表示無法提取數(shù)據(jù)

Note：①ADP inhibition rate；②platelet aggregation rate；③MACE；④adverse reactions；“—” indicates that data cannot be extracted

2.2　Meta分析結(jié)果

2.2.1ADP抑制率：4篇文獻(xiàn)[7-9，12]比較了ADP抑制率，各研究間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P<0.000 1，I2=88%)，在排除明確的臨床異質(zhì)性后，選擇隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，觀察組患者的ADP抑制率明顯高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(MD=19.74，95%CI=12.38～27.11，P<0.000 01)，見圖2。敏感性分析中，分別剔除納入的4項(xiàng)研究，合并效應(yīng)量均仍有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義且森林圖結(jié)果的方向均未改變。

2.2.2血小板聚集率：3篇文獻(xiàn)[10，11，15]比較了血小板聚集率，各研究間同質(zhì)性較好(P=0.14，I2=49%)，選擇固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，觀察組患者的血小板聚集率明顯低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(MD=-2.99，95%CI=-3.78～-2.19，P<0.000 01)，見圖3。

2.2.3MACE：6篇文獻(xiàn)[7-10，13，15]比較了MACE總體發(fā)生率，固定效應(yīng)模型的Meta分析結(jié)果顯示，觀察組患者的MACE總體發(fā)生率明顯低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(RR=0.53，95%CI=0.36～0.77，P<0.001)；5篇文獻(xiàn)[9，10，13-15]比較了心源性死亡發(fā)生率，固定效應(yīng)模型的Meta分析結(jié)果顯示，兩組患者心源性死亡發(fā)生率的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(RR=0.41，95%CI=0.12～1.36，P=0.15)；7篇文獻(xiàn)[9-12，14-16]比較了心肌梗死發(fā)生率，固定效應(yīng)模型的Meta分析結(jié)果顯示，兩組患者心肌梗死發(fā)生率的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(RR=0.89，95%CI=0.74～1.08，P=0.23)；5篇文獻(xiàn)[9-12，15]比較了心絞痛發(fā)生率，固定效應(yīng)模型的Meta分析結(jié)果顯示，觀察組患者的心絞痛發(fā)生率明顯低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(RR=0.29，95%CI=0.15～0.56，P=0.000 2)；8篇文獻(xiàn)[7-8，11-16]比較了支架內(nèi)血栓形成發(fā)生率，固定效應(yīng)模型的Meta分析結(jié)果顯示，觀察組患者的支架內(nèi)血栓形成發(fā)生率明顯低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(RR=0.53，95%CI=0.33～0.85，P=0.008)；2篇文獻(xiàn)[7-8]比較了支架內(nèi)再狹窄發(fā)生率，固定效應(yīng)模型的Meta分析結(jié)果顯示，觀察組患者的支架內(nèi)再狹窄發(fā)生率明顯低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(RR=0.50，95%CI=0.32～0.78，P=0.002)；3篇文獻(xiàn)[11-13]比較了心力衰竭發(fā)生率，固定效應(yīng)模型的Meta分析結(jié)果顯示，兩組患者心力衰竭發(fā)生率的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(RR=0.39，95%CI=0.09～1.71，P=0.21)，見表2。

圖2　兩組患者ADP抑制率比較的Meta分析森林圖Fig 2　Forest plot of Meta analysis on comparison of ADP inhibition rates between two groups

圖3　兩組患者血小板聚集率比較的Meta分析森林圖Fig 3　Forest plot of Meta analysis on comparison of platelet aggregation rates between two groups

表2　兩組患者M(jìn)ACE發(fā)生率比較的Meta分析Tab 2　Meta analysis on comparison of incidences of MACE between two groups

2.2.4不良反應(yīng)：4篇文獻(xiàn)[11-13，15]比較了總不良反應(yīng)發(fā)生率，固定效應(yīng)模型的Meta分析結(jié)果顯示，觀察組患者總不良反應(yīng)發(fā)生率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(RR=1.56，95%CI=1.01～2.41，P=0.05)；9篇文獻(xiàn)[7-13，15-16]比較了出血發(fā)生率，固定效應(yīng)模型的Meta分析結(jié)果顯示，兩組患者出血發(fā)生率的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(RR=1.03，95%CI=0.90～1.18，P=0.66)；7篇文獻(xiàn)[7-9，11-13，15]比較了呼吸困難發(fā)生率，固定效應(yīng)模型的Meta分析結(jié)果顯示，觀察組患者的呼吸困難發(fā)生率明顯高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(RR=3.95，95%CI=2.19～7.13，P<0.000 01)；2篇文獻(xiàn)[11, 13]比較了胃腸道癥狀發(fā)生率，固定效應(yīng)模型的Meta分析結(jié)果顯示，兩組患者胃腸道癥狀發(fā)生率的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(RR=0.73，95%CI=0.25～2.12，P=0.56)，見表3。

表3　兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較的Meta分析Tab 3　Meta-analysis on comparison of incidences of adverse drug reactions between two groups

2.3　發(fā)表偏倚評(píng)估

以上結(jié)局指標(biāo)中的文獻(xiàn)數(shù)量均<10篇，因此均未能進(jìn)行倒漏斗圖分析。

3　討論

有效性方面，本次Meta分析結(jié)果表明，觀察組患者的ADP抑制率高于對(duì)照組(P<0.000 01)，血小板聚集率、MACE總體發(fā)生率、心絞痛發(fā)生率、支架內(nèi)血栓形成發(fā)生率和支架內(nèi)再狹窄發(fā)生率均低于對(duì)照組(P<0.05)，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；而兩組患者心源性死亡發(fā)生率、心肌梗死發(fā)生率和心力衰竭發(fā)生率的差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。以上表明，替格瑞洛用于ACS合并糖尿病行PCI術(shù)患者的療效優(yōu)于氯吡格雷。合并糖尿病的ACS患者對(duì)氯吡格雷抗血小板功能的反應(yīng)性會(huì)下降，文獻(xiàn)報(bào)道，氯吡格雷抵抗在糖尿病患者中的發(fā)生率高達(dá)44.1%[18]。分析其原因，可能是由于高血糖會(huì)使血小板表面P選擇素表達(dá)上調(diào)，激活蛋白激酶C和血小板表面蛋白糖基化[19]，從而使血小板表現(xiàn)為高反應(yīng)性，更趨于黏附、聚集和激活[5]。此外，氯吡格雷本身是無活性的前體藥物，需在體內(nèi)生物轉(zhuǎn)化為活性代謝物后才能發(fā)揮抗血小板作用，從而延長了起效時(shí)間；CYP2C19等位基因的攜帶還會(huì)降低前體藥物轉(zhuǎn)化為活性代謝物的比例，削弱氯吡格雷的抗血小板聚集作用[20-21]。而替格瑞洛本身為生物活性藥物，無需經(jīng)肝臟代謝即可快速發(fā)揮抗血小板作用，其療效不受CYP2C19基因多態(tài)性的影響[22]；此外，替格瑞洛不僅可以通過抑制ADP的靶受體P2Y12發(fā)揮抗血小板作用[23]，還可以抑制紅細(xì)胞上平衡型核苷轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1對(duì)腺苷的再攝取過程，促進(jìn)局部腺苷反應(yīng)，從而發(fā)揮額外的抗血小板活化和聚集作用[24]。兩者藥理作用機(jī)制的不同可能是導(dǎo)致其療效差異的重要原因。

抗血小板藥常見的不良反應(yīng)包括出血(鼻出血、血腫、胃腸道出血、皮下或真皮出血、瘀斑及操作部位出血等)、胃腸道癥狀(惡心、嘔吐、消化不良、腹瀉及腹痛等)和呼吸困難等。本次Meta分析結(jié)果顯示，觀察組患者的總不良反應(yīng)發(fā)生率略高于對(duì)照組(P=0.05)，其中觀察組患者的呼吸困難發(fā)生率明顯高于對(duì)照組(P<0.000 01)，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。以上結(jié)果提示，替格瑞洛在臨床使用過程中應(yīng)密切關(guān)注其安全性，尤其是呼吸困難的發(fā)生情況。近期一項(xiàng)真實(shí)世界研究結(jié)果表明，使用替格瑞洛的ACS患者因不良反應(yīng)而中斷治療的發(fā)生率高于氯吡格雷[25]。隨著對(duì)替格瑞洛安全性的質(zhì)疑越來越多，目前已有學(xué)者建議美國食品藥品監(jiān)督管理局復(fù)查替格瑞洛PLATO試驗(yàn)的研究數(shù)據(jù)，進(jìn)一步審查替格瑞洛臨床應(yīng)用的安全性[26]。

在本研究的各項(xiàng)結(jié)局指標(biāo)中，報(bào)告了“ADP抑制率”的研究間存在異質(zhì)性，且無法消除，但敏感性分析表明其Meta分析結(jié)果穩(wěn)定；報(bào)告其他結(jié)局指標(biāo)的研究間同質(zhì)性均較好，均無需進(jìn)行敏感性分析。

本次系統(tǒng)評(píng)價(jià)的局限性包括：(1)語種和地域的影響。本次系統(tǒng)評(píng)價(jià)的語種僅限定為中、英文，經(jīng)檢索后納入9篇中文文獻(xiàn)、1篇英文文獻(xiàn)，且僅有1篇為全球多中心的RCT，其余均為在我國開展的RCT，故本研究結(jié)果的外推性受到一定程度的限制；(2)納入研究的數(shù)量相對(duì)較少，且部分研究評(píng)價(jià)的結(jié)局指標(biāo)不全面，故存在發(fā)表偏倚的潛在可能。

綜上所述，當(dāng)前證據(jù)表明，替格瑞洛用于ACS合并糖尿病行PCI術(shù)患者的療效優(yōu)于氯吡格雷，但安全性略差。受納入研究數(shù)量和質(zhì)量的限制，本研究結(jié)論尚需在不同地區(qū)和國家開展更多大樣本、高質(zhì)量的RCT予以驗(yàn)證。此外，在后續(xù)研究中，還需進(jìn)一步探討疾病分型、支架類型和血糖控制水平等因素對(duì)研究結(jié)果的影響，從而為臨床決策提供更多證據(jù)。