陳劍波　黃貴卿　高會會　康美玲　陳建清

惡性漿膜腔積液是惡性腫瘤晚期患者常見的嚴重并發(fā)癥之一，臨床上常常反復出現(xiàn)，難以根治，如能有效控制，對于提高該類患者的生活質(zhì)量從而延長生存期有著重大意義。目前臨床上普遍采用穿刺置管引流等手段以減輕患者痛苦、緩解癥狀?，F(xiàn)收集本院自2011年8月至2015年7月應(yīng)用重組改構(gòu)人腫瘤壞死因子(rmhTNF-NC)聯(lián)合順鉑治療惡性漿膜腔積液的病例，評價其療效、安全性和對患者生活質(zhì)量的影響情況。

1　資料與方法

1.1　臨床資料

收集我院自2011年8月至2015年7月住院的中晚期惡性腫瘤患者，合并惡性漿膜腔積液共117例，其中可入組并進行療效評價的有83例。

1.2　入組標準

①經(jīng)病理或細胞學檢查確診的惡性腫瘤患者，包括惡性淋巴瘤、惡性黑色素瘤、肺癌、肝癌、乳腺癌、結(jié)直腸癌和腎癌；②漿膜腔積液均經(jīng)細胞病理學檢查發(fā)現(xiàn)癌細胞，積液量經(jīng)CT和(或)超聲檢查診斷為中等量以上積液；③患者存在咳嗽、胸悶、氣喘、心慌、胸痛、腹脹等癥狀；④近兩周內(nèi)未進行其他藥物局部給藥和(或)全身化療；⑤經(jīng)臨床評估可耐受局部治療，且預(yù)計生存期超過2個月。

1.3　研究對象

從117例患者中按入組標準嚴格篩選出可進行療效評價的病例共83例進行分析。采用信封法隨機抽取分為實驗組(38例)和對照組(45例)。實驗組男性25例，女性13例，年齡33～75歲，其中惡性胸腔積液23例，惡性腹腔積液12例，惡性心包積液3例。對照組男性31例，女性14例，年齡28～70歲，其中惡性胸腔積液26例，惡性腹腔積液14例，惡性心包積液5例。

1.4　治療方法

1.4.1藥品注射用重組改構(gòu)人腫瘤壞死因子由上海唯科生物制藥有限公司生產(chǎn)，生產(chǎn)批號2011、20150202。注射用順鉑由齊魯制藥(海南)有限公司生產(chǎn)，生產(chǎn)批號2A1A1511014A。

1.4.2治療方案胸腔積液及腹腔積液經(jīng)超聲定位后穿刺，心包積液在超聲引導下操作。放置中心靜脈導管并固定，持續(xù)引流，盡可能排凈積液后，對照組將注射用順鉑50 mg/m2溶于生理鹽水100 ml后于第1天從中心靜脈導管中緩慢注入漿膜腔后，立即夾閉并囑患者轉(zhuǎn)換體位盡可能使藥液在漿膜腔內(nèi)均勻分布(具體為：平躺、左側(cè)臥位、右側(cè)臥位、俯臥位各30～45 min)，每周進行2次灌注，共計2周。實驗組將注射用順鉑50 mg/m2及注射用重組改構(gòu)人腫瘤壞死因子200萬單位溶于生理鹽水100 ml，生理鹽水從中心靜脈導管中緩慢注入漿膜腔(為預(yù)防藥物性發(fā)熱，在應(yīng)用rmhTNF-NC前30 min口服吲哚美辛25 mg)，如上述方法囑患者轉(zhuǎn)換體位盡可能使藥液在漿膜腔內(nèi)均勻分布，每周進行2次灌注，共計2周。

治療同時給予適當水化、5-H3受體阻滯劑止吐。治療前后均復查血常規(guī)、肝腎功能電解質(zhì)、漿膜腔超聲檢查、心電圖檢查，若出現(xiàn)不良反應(yīng)則予對癥處理(如Ⅱ度白細胞減少給予重組人粒細胞集落刺激因子250 μg 皮下注射Qqd等)。

1.5　觀察指標

①臨床療效：包括有效率(RR)、疾病控制率(DCR)和生活質(zhì)量改善情況。

②不良反應(yīng)：包括血液學毒性和非血液學毒性(發(fā)熱、胸痛、惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉、面部潮紅、過敏反應(yīng)、呼吸困難等)。

1.6　療效及不良反應(yīng)評價標準

療效評價參照WHO標準分為：完全緩解(CR)，漿膜腔積液完全消失至少4周以上；部分緩解(PR)，漿膜腔積液顯著減少(超過50%)至少4周以上；穩(wěn)定(SD)，漿膜腔積液減少不超過50%或增加不超過25%；進展(PD)：漿膜腔積液增加超過25%。以CR+PR計算有效率(RR)，以CR+PR+SD計算疾病控制率(DCR)。

生活質(zhì)量依據(jù)Karnofsky(KPS)功能狀態(tài)評分標準。

不良反應(yīng)按照WHO抗癌藥物常見不良反應(yīng)分級標準(NCI-CTC AE3.0版)評定，分為0～5級，3級以上為重度不良反應(yīng)。

1.7　統(tǒng)計學分析

應(yīng)用SAS 9.0版軟件進行統(tǒng)計學處理(應(yīng)用SPSS 18.0統(tǒng)計軟件進行分析)。計數(shù)或等級資料的比較用χ2檢驗，計量資料的比較用t檢驗或方差分析，以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2　結(jié)果

2.1　臨床療效

38例實驗組中，CR 9例，PR 23例，SD 4例，PD 2例，RR為84.2%(32/38)，DCR為94.7%(36/38)。其中，惡性胸腔積液的RR為87.0%(20/23)，惡性腹腔積液的RR為83.3%(10/12)，惡性心包積液的RR為66.7%(2/3)。

45例對照組中，CR 5例，PR 24例，SD 10例，PD 6例，RR為64.4%(29/45)，DCR為86.7%(39/45)。其中，惡性胸腔積液的RR為69.2%(18/26)，惡性腹腔積液的RR為57.1%(8/14)，惡性心包積液的RR為60%(3/5)。

實驗組有效率高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.01)(表1)。

表1　實驗組與對照組療效比較/例

2.2　生活質(zhì)量

實驗組治療后患者的KPS評分較前改善，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)(表2)。

表2　實驗組治療前后KPS評分比較

2.3　不良反應(yīng)

83例均可評價不良反應(yīng)。兩組患者的主要不良反應(yīng)是惡心嘔吐和骨髓抑制，多為Ⅰ～Ⅱ度，給予對癥處理后臨床癥狀均可緩解。將實驗組和對照組的不良反應(yīng)率進行χ2檢驗，結(jié)果顯示，兩組不良反應(yīng)發(fā)生率無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。

3　討論

臨床上惡性漿膜腔積液主要包括惡性胸腔積液、惡性腹腔積液、惡性心包積液，如若積液量大可引起胸悶、胸痛、氣喘、呼吸困難甚至端坐呼吸、惡心、嘔吐、腹脹、腹痛等癥狀，生活質(zhì)量評分急劇下降，嚴重者可直接致死。因此，如何有效控制漿膜腔積液，關(guān)乎中晚期腫瘤患者的生活質(zhì)量、對后續(xù)治療的信心及依從性，同時影響患者的生存期[1]。

目前治療惡性漿膜腔積液的方法可分為局部治療和全身治療。局部治療包括漿膜腔反復穿刺、引流后腔內(nèi)灌注化療藥物、生物制劑[2]或中成藥物[3]等，全身治療則有化療、利尿、限制水鈉攝入、補充白蛋白等措施，但其療效均不甚理想。

腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α, TNF-α)于20世紀70年代被發(fā)現(xiàn)，是1種由巨噬細胞/單核細胞活化產(chǎn)生的具有抑制腫瘤細胞生長和誘導腫瘤退行性變的細胞因子[4-5]。TNF-α的生物學作用有：①可通過先天性免疫和獲得性免疫途徑發(fā)揮抗腫瘤效應(yīng)[6]；②可直接或間接地通過腫瘤新生血管的炎性細胞從而發(fā)揮抗腫瘤作用[7]；③大劑量TNF-α可阻斷血管生成從而應(yīng)用于局部進展期惡性黑色素瘤和軟組織肉瘤的肢體隔離熱灌注治療[8]；④可選擇性地進入腫瘤微環(huán)境而顯著增強細胞毒藥物和放療的療效，即增敏作用[9]。

rmhTNF-NC是TNF-α經(jīng)結(jié)構(gòu)重組改造后得到的人腫瘤壞死因子衍生物，具有活性更高、毒性更低的生物學特征，在局部治療中可獲得較高的藥物濃度從而取得更好的治療效果。近年來，臨床應(yīng)用rmhTNF-NC單藥治療惡性漿膜腔積液，尤其是惡性胸腹水的報道越來越多，也總結(jié)了不少臨床經(jīng)驗。如劑量相關(guān)性[10]、惡性胸水的療效優(yōu)于惡性腹水[11]等。但對于rmhTNF-NC聯(lián)合化療藥物治療惡性漿膜腔積液的報道甚少。本研究對比分析了rmhTNF-NC聯(lián)合順鉑及順鉑單藥治療惡性漿膜腔積液，結(jié)果顯示，rmhTNF-NC聯(lián)合順鉑組療效更好，能更為有效地控制惡性漿膜腔積液，同時顯著提高了患者的生存質(zhì)量且未帶來更多的副作用，值得臨床推廣。