劉小燕　祁愛蓉　羅登貴　林韋翰

摘要：雷公藤具有祛風濕、活血通絡、消腫止痛、殺蟲解毒等功效。目前常見制劑包括雷公藤片、雷公藤多苷片、昆明山海棠片、昆仙膠囊、雷公藤雙層片和雷公藤總萜片等。生殖毒性是雷公藤制劑治療免疫性疾病時最棘手的不良反應之一，而通過聯(lián)用單味藥或復方可明顯減小雷公藤制劑生殖毒性。本文就近年該領域研究作一綜述，為臨床用藥提供依據(jù)。

關鍵詞：雷公藤制劑；中醫(yī)藥；生殖毒性；綜述

DOI：10.3969/j.issn.1005-5304.2018.04.030

中圖分類號：R285 文獻標識碼：A 文章編號：1005-5304（2018）04-0133-03

Abstract： Tripterygium wilfordii Hook has the properties of rheumatism dispelling， promoting blood circulation， dredging collaterals， detumescence， pain relieving， anti-parasitism and detoxification. Its common medication forms include Tripterygium wilfordii Hook tablets， Tripterygium wilfordii Hook polygonal tablets， Kunming Shanhaitang tablets， Kunxian Capsules， Tripterygium wilfordii Hook bicolor and Tripterygium wilfordii Hook total terpene tablets. Reproductive toxicity in Tripterygium wilfordii Hook preparations is a side-effect that may deeply impact reproductive-age patients. The combination of single herb or compound can significantly reduce the reproductive toxicity of Tripterygium wilfordii Hook preparations. This article reviewed the recent research in this field and provide references for clinical medication.

Keywords： Tripterygium wilfordill Hook； TCM； reproductive toxicity； review

雷公藤制劑為具有類似激素作用的免疫抑制劑，常用于治療多種風濕免疫疾病。雷公藤制劑含有二萜類、三萜類、生物堿類等成分，其中既包含藥效成分，又夾雜毒性成分，且二者的相關性尚無明確結論[1]。生殖毒性是雷公藤制劑的主要不良反應之一，有生育要求的患者往往有所顧慮。如何更有效安全地使用雷公藤制劑，是目前臨床面臨的難題之一。茲就雷公藤制劑引起生殖毒性的臨床表現(xiàn)、機制，聯(lián)用單味藥及其有效成分、聯(lián)用復方減毒相關研究進展歸納如下。 1 雷公藤制劑生殖毒性

1.1 雌性生殖毒性

雷公藤制劑所致雌性生殖系統(tǒng)損傷表現(xiàn)為月經(jīng)量少、月經(jīng)紊亂、閉經(jīng)、性欲減退甚至卵巢功能早衰[2]。在動物實驗中表現(xiàn)為大鼠動情周期延長、紊亂，卵巢卵泡生長停滯，卵泡閉鎖明顯增多，偶見原始卵泡和初級卵泡；黃體小，萎縮而發(fā)育不良，并且伴有卵巢纖維化，正常的卵巢顆粒細胞數(shù)量顯著減少且凋亡細胞數(shù)量增多，血清卵泡刺激素水平增高[3]。造成雌性生殖系統(tǒng)損害機制可能是雷公藤制劑通過降低PI3K/AKT信號通路中重要信號分子的活性，使其促增殖、分化的能力下降，從而使卵巢顆粒細胞正常的增殖過程受到抑制，分泌性激素能力下降，卵泡正常發(fā)育受阻，閉鎖增多[4]。另有報道認為，雷公藤制劑可導致大鼠卵巢血管內皮生長因子表達明顯下降，受體Flk-1表達下降，使卵巢血管壁變厚、管腔變窄，阻礙卵巢血管生成及血供，進而影響各級卵泡生長發(fā)育和激素分泌，造成卵巢損傷，從而降低卵巢功能[5]。

1.2 雄性生殖毒性

雷公藤制劑所致雄性生殖系統(tǒng)損傷表現(xiàn)為精子發(fā)育不良甚至不育癥，并呈時間依賴性，隨給藥時間延長，受孕率逐漸降低[6]。在動物實驗中表現(xiàn)為小鼠附睪中精子頭尾分離、頂體彎曲，精子出現(xiàn)無鉤、香蕉形、無定形、胖頭、雙頭、頭頸斷裂、頸部斷端高度卷曲、尾部膨大、雙尾和尾折疊等畸形表現(xiàn)[7]；幼鼠睪丸曲細精管間距變寬、曲細精管扭曲、水腫，腔內皮變薄，嚴重者曲細精管破裂，間質細胞散亂、精原細胞、精母細胞明顯減少[8]。造成雄性生殖系統(tǒng)損害機制可能是雷公藤制劑抑制了睪丸組織Bcl-2蛋白的表達，從而導致生殖細胞凋亡[9]。研究表明，雷公藤制劑中雷公藤甲素可使睪丸支持細胞及管周細胞中雄激素受體表達明顯下調[10]。此外，雷公藤制劑還可下調生殖相關基因[7]。

2 聯(lián)用單味藥及其效成分減毒研究

2.1 白藜蘆醇

白藜蘆醇是許多種子植物產(chǎn)生的一種天然植物抗毒素，屬于非黃酮類多酚化合物。研究表明，白藜蘆醇能改善雷公藤制劑中雷公藤甲素誘導的各級卵泡丟失，促進卵泡正常的發(fā)展、成熟，使各級進展卵泡增多，閉鎖卵泡減少[11]。白藜蘆醇能通過延緩卵母細胞巢破裂，抑制原始卵泡的發(fā)育啟動，延長卵泡生長周期，減少每個動情周期中發(fā)育成優(yōu)勢卵泡的數(shù)量，從而增加卵母細胞的儲備量、抑制從出生到早期老年大鼠卵巢中卵母細胞凋亡和卵泡閉鎖，而拮抗雷公藤制劑所致卵母細胞減少[12]。此外，白藜蘆醇可通過Sirtl途徑誘導孕激素分泌和抗氧化作用，促進牛卵母細胞成熟及體外受精后胚胎發(fā)育，提高受孕率[13]。

2.2 肉蓯蓉

現(xiàn)代藥理研究表明，肉蓯蓉通過降低雌二醇含量，升高促性腺激素、睪酮水平而發(fā)揮助陽作用，提高小鼠雄性激素含量[14]。在內源性雌激素水平較低時，其含藥血清可刺激MCF-7細胞增殖，具有擬雌激素樣作用[15]。肉蓯蓉可提高睪酮激素水平的調控，提高受孕率[6]。應用30倍正常劑量的溫腎陽藥物肉蓯蓉干預雷公藤制劑所致小鼠睪丸損傷，小鼠睪丸組織學有明顯恢復，懷孕率明顯提高[16]。此外，肉蓯蓉能下調生殖相關基因Fas，拮抗雷公藤制劑生殖毒性[7]。

2.3 菟絲子黃酮

菟絲子黃酮是菟絲子中的主要活性成分之一[17]。研究表明，雷公藤制劑對睪丸組織有損傷作用，使大鼠睪丸中表皮細胞生長因子（EGF）mRNA及蛋白表達明顯下調，菟絲子黃酮可通過提高雄性幼鼠睪丸EGF mRNA及蛋白表達而起到避免生殖損傷作用[18]。菟絲子黃酮還可對抗雷公藤制劑所致雄性幼鼠睪丸組織Bcl-2蛋白表達減少和Bax蛋白表達增強，增強雄性幼鼠生育能力[9]。菟絲子黃酮可調控生精細胞的凋亡，通過修復生精細胞S期來干預生精細胞的分裂周期，保護生精細胞的增殖能力[19]。

2.4 淫羊藿

淫羊藿中淫羊藿苷可拮抗雷公藤制劑所致小鼠睪丸病理損傷作用。研究表明，將雷公藤制劑與淫羊藿合用時，小鼠睪丸結構與正常組未見明顯差異，仍可見正常生理下形態(tài)，即生精小管管壁較厚，細胞層次較寬，各級生精細胞排列較規(guī)則，基底面至腔面可見精原細胞、初級精母細胞、精子細胞等各發(fā)育階段的細胞，細胞增殖旺盛，可見到較多分裂期細胞，腔內可見成熟精子，間質稀少，血管豐富，間質細胞發(fā)育良好[20]。淫羊藿總黃酮能增加模型小鼠睪丸質量、增加精子密度、提高精子活率、恢復生精小管上皮結構，促進初級精母細胞的進一步分裂，并促進次級精母細胞向精子細胞轉化，恢復各級生精細胞百分比，增加精子產(chǎn)量，對睪丸的生精功能恢復具有促進作用[21]，能刺激小鼠子宮發(fā)育、促進其體質量增長、升高血清雌二醇水平，具有一定的植物雌激素活性[22]。

3 聯(lián)用補腎復方減毒研究

3.1 補腎活血

腎虛血瘀是卵泡顆粒細胞發(fā)育障礙和生殖功能低下的主要病機，通過聯(lián)用補腎活血復方新加歸腎丸能調節(jié)下丘腦-垂體-卵巢軸，提高雌激素及其受體水平，增強卵巢局部血供，平衡生長因子的生成，改善卵巢微環(huán)境，進而促使卵泡正常發(fā)育、排出，改善女性生殖內分泌功能[23]。補腎活血復方能拮抗雷公藤制劑對細胞周期蛋白D2、增殖細胞核抗原的抑制作用，使其表達增加，促進顆粒細胞增殖和卵泡發(fā)育[24]。

3.2 補腎疏肝

肝主疏泄暢情志，腎主閉藏，肝腎疏泄有度則月經(jīng)周期正常，若肝腎藏瀉失調、胞宮受阻，則會出現(xiàn)排卵障礙如月經(jīng)量減少、閉經(jīng)等現(xiàn)象。雷公藤制劑所致大鼠排卵障礙通過補腎疏肝法，如聯(lián)用補腎調經(jīng)方、逍遙丸可改善垂體、卵巢、子宮形態(tài)，調節(jié)生殖內分泌激素水平，增加卵巢、子宮質量指數(shù)，發(fā)揮促進卵泡發(fā)育和成熟作用，從而改善排卵障礙[25]。

3.3 補腎調沖

生殖功能正常與否除了與肝脾腎相關外，還與沖任二脈氣血運行相聯(lián)系，沖任二脈皆起于胞宮，下出會陰。一者為血海，一者為陰脈之海，任脈通，太沖脈盛，二者共同維持正常生殖功能。沖任失調則引發(fā)排卵異常等，治療上應予調補沖任為原則。予雷公藤制劑所致卵巢早衰模型大鼠補腎調沖方，發(fā)現(xiàn)能上調Bcl-2表達，下調Bax表達，維持Bcl-2、Bax平衡，減少腫瘤壞死因子-α和γ-干擾素的生成，減少卵泡閉鎖，促進卵巢功能恢復[26]。

3.4 補腎健脾

腎為先天之本，藏精，脾為后天之本，為氣血生化之源。腎精的充盈與脾的功能密切相關。若脾虛失于健運，氣血生化無源則影響腎藏精的功能，出現(xiàn)弱精、少精等不育癥狀。治療應予補腎健脾為主，研究表明益腎健脾方能夠調節(jié)少弱精子癥小鼠血清性激素水平，減輕雷公藤制劑對小鼠睪丸和附睪的病理損害，改善精子線粒體的結構，提高精子線粒體膜電位水平，改善精子發(fā)生及成熟，從而顯著改善少弱精子癥小鼠的精液質量[27]。

4 小結

生殖毒性是制約雷公藤制劑臨床應用的主要原因之一。中醫(yī)學認為腎藏精，主生殖。女子月經(jīng)紊亂、不孕，男子精少、不育，與肝、脾、沖任、氣血相關，故皆可致腎的功能失調。使用補腎藥物同時，通過疏肝、健脾、調沖、活血，使腎陰腎陽達到平衡狀態(tài)，恢復其主生殖功能，是近年相關研究的主要思路。因此，雷公藤制劑聯(lián)用補腎藥物調節(jié)臟腑功能、減輕生殖毒性，可為臨床及深入研究提供思路。

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（收稿日期：2017-05-02）

（修回日期：2017-05-22；編輯：向宇雁）