胡文蘭　陳游洲　王繼紅　趙興山

100035 北京積水潭醫(yī)院心內(nèi)科

隨著我國經(jīng)濟(jì)發(fā)展和社會(huì)進(jìn)步，心血管疾病尤其是冠心病的發(fā)病率越來越高，也是死亡的主要原因之一。除了傳統(tǒng)冠心病相關(guān)危險(xiǎn)因素外，新的危險(xiǎn)因素逐漸顯現(xiàn)，其中維生素D缺乏近年引起廣泛關(guān)注。傳統(tǒng)觀點(diǎn)認(rèn)為，維生素D主要參與骨代謝和鈣平衡。近年研究發(fā)現(xiàn)，維生素D與主要心血管疾病危險(xiǎn)因素如糖尿病、高血壓、慢性腎功能不全密切相關(guān)；而且在血管內(nèi)皮細(xì)胞和心肌細(xì)胞內(nèi)均檢測到了維生素D核受體，這些研究結(jié)果為探討維生素D與心臟病的相關(guān)性提供了理論基礎(chǔ)[1-2]。

同時(shí)越來越多的臨床試驗(yàn)也表明，維生素D缺乏與心血管疾病密切相關(guān)[3-4]。我國流行病學(xué)調(diào)查顯示，83.3%的人群存在維生素D不足或缺乏[5]。然而，維生素D缺乏與急性冠狀動(dòng)脈綜合征(acute coronary syndrome，ACS)發(fā)生是否相關(guān)仍不明確。維生素D在血液中的活性形式為25羥維生素D[25-hydroxyvitamin D，25(OH)D]，本研究旨在通過檢測ACS患者血清25(OH)D水平，探討25(OH)D缺乏在ACS患者中的發(fā)生率、臨床特點(diǎn)及與ACS發(fā)生的相關(guān)性。

1　對(duì)象和方法

1.1　研究對(duì)象

本研究為病例對(duì)照研究。序貫入選2015年12月至2016年11月在北京積水潭醫(yī)院心內(nèi)科住院治療的ACS患者，包括急性ST段抬高型心肌梗死(ST-elevation myocardial infarction，STEMI)、非ST段抬高型心肌梗死(non-ST elevation myocardial infarction，NSTEMI)和不穩(wěn)定型心絞痛(unstable angina pectoris，UAP)。ACS的診斷標(biāo)準(zhǔn)參照2011美國心臟協(xié)會(huì)/美國心臟病學(xué)會(huì)不穩(wěn)定型心絞痛/非 ST段抬高型心肌梗死指南[6]和中國急性ST段抬高型心肌梗死診斷和治療指南[7]。對(duì)照組為年齡、性別匹配的既往無明確心臟病病史或勞力性胸痛且心電圖正常者，為從體檢中心篩選所得。排除接受慢性腹膜或血液透析，已知的肝臟、甲狀腺及甲狀旁腺疾病，惡性腫瘤，正在服用維生素D添加劑或鈣片以及資料不全的患者。

1.2　臨床資料收集

詳細(xì)詢問病史，收集患者的一般資料，包括年齡、性別、體質(zhì)指數(shù)(body mass index，BMI)。臨床資料包括高血壓、糖尿病、腦卒中史、慢性腎功能不全史、吸煙史、冠心病家族史等?；?yàn)檢查包括糖化血紅蛋白(glycosylated hemoglobin，HbA1c)、血脂、鈣、磷、25(OH)D和甲狀旁腺素(parathyroid hormone，PTH)。所有ACS患者進(jìn)行TIMI危險(xiǎn)評(píng)分[8-9]。

ACS患者入院后均以標(biāo)準(zhǔn)Judkins法行冠狀動(dòng)脈造影術(shù)，1支或以上冠狀動(dòng)脈主要分支狹窄程度≥50%的斑塊考慮為有臨床意義的斑塊病變。

1.3　標(biāo)本測定

所有研究對(duì)象入院第2天清晨空腹10 h抽取肘靜脈血4 ml，分離血漿或血清，-20 ℃保存?？崭寡且云咸烟茄趸阜ㄓ米詣?dòng)生化分析儀測定。血清總膽固醇(total cholesterol，TC)、三酰甘油(triglycerides，TG)及高密度脂蛋白膽固醇(high-density lipoproteins，HDL-C)用自動(dòng)生化分析儀檢測，低密度脂蛋白膽固醇(low-density lipoprotein，LDL-C)根據(jù)Friedewald公式進(jìn)行計(jì)算。高敏C反應(yīng)蛋白(hypersensitive C-reactive protein，hs-CRP)采用免疫比濁法測定。

血清25(OH)D 及PTH 采用電化學(xué)發(fā)光法(羅氏)測定。25(OH)D≥30 ng/ml為正常范圍，20～30 ng/ml為25(OH)D不足，<20 ng/ml為25(OH)D缺乏。

1.4　統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2　結(jié)果

2.1　基本臨床資料

研究對(duì)象共117例，平均年齡(66.4±9.7)歲，男性77例(65.8%)。其中ACS患者85例，包括28例STEMI、26例NSTEMI和31例UAP；對(duì)照組32例。ACS患者與對(duì)照組的一般臨床資料及生化指標(biāo)詳見表1。兩組性別、年齡、BMI、高血壓、腦血管病史比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均為P>0.05)。ACS患者的糖尿病患病率(51.8%)和吸煙率(43.6%)均顯著高于對(duì)照組(均為21.9%)。實(shí)驗(yàn)室檢查提示，ACS組HbA1c水平(6.40 比 5.90，P=0.002)和hs-CRP水平(4.75 mmol/L比1.68 mmol/L，P<0.001)均顯著高于對(duì)照組；而血鈣水平低于對(duì)照組(2.28 mmo/L 比 2.36 mmo/L，P=0.001)。ACS組25(OH)D水平明顯降低，中位數(shù)水平為11.69 ng/ml，而對(duì)照組為21.88 ng/ml，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)。

2.2　ACS患者血清25(OH)D水平

ACS患者中83.5%為25(OH)D缺乏，15.3%存在25(OH)D不足，即有98.8%的ACS患者25(OH)D水平低于正常范圍，僅1.2%的ACS患者25(OH)D水平正常。而在對(duì)照組中，25(OH)D缺乏和不足的比例分別為46.9%和34.4%，18.8%的對(duì)照組25(OH)D水平正常。這也提示ACS患者中維生素D缺乏更為普遍(圖1)。

圖1　ACS與對(duì)照組維生素D分布的比較

STEMI組、NSTEMI組及UAP組間比較，25(OH)D缺乏或不足的百分比相似，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(圖2)；STEMI組、NSTEMI組的25(OH)D中位數(shù)水平比較，差異亦無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[10.41(7.07，16.08)ng/ml比 10.79(6.78，14.24)ng/ml] ，且均顯著低于UAP組[13.67(10.95，20.98)ng/ml]和對(duì)照組[21.88(14.25，26.29)ng/ml](表2)。

表1　ACS組與對(duì)照組臨床資料比較

注：BMI：體質(zhì)指數(shù)；HbA1c：糖化血紅蛋白；TC：總膽固醇；HDL-C：高密度脂蛋白膽固醇；LDL-C：低密度脂蛋白膽固醇；TG：三酰甘油；hs-CRP：高敏C反應(yīng)蛋白；Ca：鈣；P：磷；PTH：甲狀旁腺素

表2　3組ACS患者25(OH)D水平、病變嚴(yán)重程度及TIMI危險(xiǎn)評(píng)分比較

圖2　ACS患者組間維生素D的分布情況

2.3　25(OH)D與ACS的相關(guān)性

Pearson相關(guān)分析發(fā)現(xiàn)25(OH)D水平與患者的年齡(R2=0.33，P=0.001)、hs-CRP(R2=0.22，P=0.018)及HbA1c(R2=0.25，P=0.007)呈負(fù)相關(guān)，與血紅蛋白水平(R2=0.24，P=0.01)及血鈣濃度(R2=0.36，P=0.001)呈正相關(guān)。ACS患者的25(OH)D水平與冠狀動(dòng)脈病變血管支數(shù)呈負(fù)相關(guān)(R2=0.218，P=0.045)，與TIMI危險(xiǎn)評(píng)分有呈負(fù)相關(guān)趨勢(R2=0.203，P=0.062)，而與動(dòng)脈粥樣硬化斑塊數(shù)量之間不存在相關(guān)性。

但在校正組間有顯著性差異的吸煙、糖尿病等相關(guān)因素后，偏相關(guān)分析顯示，25(OH)D水平與年齡、hs-CRP、HbA1c、血紅蛋白及血鈣濃度等因素之間均不存在相關(guān)性。25(OH)D與冠狀動(dòng)脈病變血管支數(shù)、動(dòng)脈粥樣硬化斑塊數(shù)量及TIMI危險(xiǎn)評(píng)分之間也不存在相關(guān)性。

多因素logistic回歸分析25(OH)D缺乏與ACS發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)之間的相關(guān)性。模型納入了在ACS組與對(duì)照組兩組間有顯著差異的變量，如吸煙、糖尿病，同時(shí)納入了臨床相關(guān)的變量，如年齡、血清鈣、PTH等，結(jié)果顯示25(OH)D與ACS的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)獨(dú)立相關(guān)，25(OH)D <20 ng/ml的患者與25(OH)D≥20 ng/ml的患者相比，更容易發(fā)生ACS(OR=2.6，95%CI：1.1～4.7)。

3　討論

維生素D缺乏導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化疾病的機(jī)制非常復(fù)雜，維生素D缺乏可增強(qiáng)腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS)的活性，使血管緊張素Ⅱ水平升高，導(dǎo)致收縮壓升高及左心室肥厚；上調(diào)促炎細(xì)胞因子(如腫瘤壞死因子α、白細(xì)胞介素6)，同時(shí)下調(diào)抗炎細(xì)胞因子(白細(xì)胞介素10)的表達(dá)，從而促進(jìn)炎癥反應(yīng)；促進(jìn)血管平滑肌細(xì)胞增殖和移行，引起血管鈣化；此外，維生素D缺乏還促進(jìn)胰島素抵抗，引起糖尿病和代謝綜合征的發(fā)生。所有這些機(jī)制均促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化的形成和心血管事件的發(fā)生[10]。

近年來，維生素D與心血管疾病的相關(guān)性被廣泛報(bào)道。一項(xiàng)大規(guī)模的人群調(diào)查研究顯示，維生素D水平位于第1～4百分位數(shù)的人群和位于第50～100百分位數(shù)的人群相比，缺血性心臟病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加40%，心肌梗死的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加64%，早期死亡風(fēng)險(xiǎn)增加57%，致死性缺血性心臟病/心肌梗死的風(fēng)險(xiǎn)增加81%[11]。弗明漢子代研究中1 739名健康受試者，維生素D水平不足和缺乏的人群中，主要心血管事件的發(fā)生率分別高達(dá)50%和80%[3]。Lee等[12]開展的一項(xiàng)多中心研究納入239例AMI患者，住院期間96%的患者維生素D水平<30 ng/ml。Goleniewska等[13]研究130例首次發(fā)生STEMI的患者，98%的患者有不同程度的維生素D水平不足。Roy等[14]開展的一項(xiàng)病例對(duì)照研究中，AMI組維生素D不足和缺乏的發(fā)生率為98.3%。我們的研究中98.8%的ACS患者維生素D水平低于正常范圍，與這些研究一致。Correia等[15]研究206例AMI患者，維生素D的中位數(shù)水平為18.5 ng/ml。Roy等[14]研究中AMI患者維生素D水平較低，為6 ng/ml。而我們的研究中STEMI組和NSTEMI組分別為10.41 ng/ml和10.79 ng/ml。研究結(jié)果差異可能與研究人群不同有關(guān)。

我們未發(fā)現(xiàn)維生素D與冠狀動(dòng)脈病變的嚴(yán)重程度相關(guān)。Shor等[16]發(fā)現(xiàn)25(OH)D<20 ng/ml是冠狀動(dòng)脈病變的預(yù)測因子，但未發(fā)現(xiàn)維生素D水平與病變血管支數(shù)之間的任何聯(lián)系。同樣，Goleniewska等[13]研究極低濃度的維生素D(濃度為6～17 ng/mL)的患者，也未顯示與冠狀動(dòng)脈病變程度之間的相關(guān)性，與我們的研究結(jié)論一致。Lim等[17]研究發(fā)現(xiàn)，低水平的維生素D與冠狀動(dòng)脈造影證實(shí)的冠狀動(dòng)脈狹窄風(fēng)險(xiǎn)增高有關(guān)，但該項(xiàng)研究中的患者均未經(jīng)歷急性心血管事件。有關(guān)維生素D缺乏與冠狀動(dòng)脈病變嚴(yán)重程度之間的相關(guān)性還有待進(jìn)一步的研究。

我們還發(fā)現(xiàn)，維生素D缺乏與ACS發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)密切相關(guān)，25(OH)D <20 ng/ml的患者與25(OH)D >20 ng/ml的患者相比，ACS的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)顯著增加(OR=2.6)。其他一些研究也報(bào)道了維生素D水平與AMI發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)呈顯著負(fù)相關(guān)。Roy等[14]研究提示，嚴(yán)重的維生素D缺乏[25(OH)D<10 ng/ml]與AMI風(fēng)險(xiǎn)密切相關(guān)(OR=4.5，95%CI：2.2～9.2)。

總之，我們發(fā)現(xiàn)絕大部分ACS患者均存在不同程度的維生素D缺乏。維生素D水平在AMI患者更低。在校正了傳統(tǒng)的危險(xiǎn)因素后，維生素D缺乏與ACS發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)密切相關(guān)。本研究不足之處在于樣本量小，未納入其他可能影響維生素D水平的因素，如季節(jié)、活動(dòng)狀態(tài)、陽光照射等，可能部分影響研究結(jié)果。此外，本研究只納入了ACS患者，未納入穩(wěn)定型心絞痛的患者，存在一定局限性。維生素D缺乏與ACS的相關(guān)性還需要大規(guī)模的隊(duì)列研究進(jìn)一步證實(shí)。

利益沖突：無