劉歡，李發(fā)琪

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雙頻高強(qiáng)度聚焦超聲換能器應(yīng)用研究進(jìn)展

劉歡，李發(fā)琪

(重慶醫(yī)科大學(xué)生物醫(yī)學(xué)工程學(xué)院省部共建國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室培育基地—重慶市超聲醫(yī)學(xué)工程重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室重慶市生物醫(yī)學(xué)工程學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室重慶市微無創(chuàng)醫(yī)學(xué)協(xié)同創(chuàng)新中心，重慶 400016)

高強(qiáng)度聚焦超聲(High Intensity Focused Ultrasound, HIFU)消融實(shí)體腫瘤已在臨床治療中展示出良好的應(yīng)用前景。HIFU消融腫瘤技術(shù)由于其使靶區(qū)腫瘤組織瞬時(shí)升溫至60℃以上，產(chǎn)生不可逆性凝固性壞死，同時(shí)不影響靶區(qū)外正常組織而被廣泛應(yīng)用。目前治療用超聲主要使用單頻率高強(qiáng)度聚焦超聲，但其臨床應(yīng)用的主要限制是靶區(qū)組織消融時(shí)間較長，靶區(qū)外正常組織損傷風(fēng)險(xiǎn)較大?？s短靶區(qū)組織消融時(shí)間，對于提高HIFU治療效率，更好地應(yīng)用于臨床較為關(guān)鍵。在總結(jié)HIFU換能器的特性和影響HIFU治療因素的基礎(chǔ)上，綜述了應(yīng)用不同類型的雙頻HIFU換能器強(qiáng)空化和縮短靶區(qū)組織消融時(shí)間等方面的研究進(jìn)展。

高強(qiáng)度聚焦超聲；聚焦超聲換能器；雙頻；消融

0 引言

高強(qiáng)度聚焦超聲(High Intensity Focused Ultrasound,HIFU)消融腫瘤是20世紀(jì)末新興的微無創(chuàng)治療技術(shù)[1]，其主要原理是將聚焦超聲換能器發(fā)出的低能量超聲波聚焦到體內(nèi)形成一個能量高度集中的區(qū)域，借助熱機(jī)制、空化機(jī)制等使該區(qū)域內(nèi)病變組織瞬時(shí)升溫至60℃以上，產(chǎn)生不可逆性凝固性壞死，同時(shí)焦域外的正常組織溫度仍維持在安全范圍[2-3]。HIFU換能器作為HIFU治療的最關(guān)鍵技術(shù)，直接決定了HIFU消融效果，因此，研究HIFU換能器對于HIFU臨床應(yīng)用有著重要的作用。

1 HIFU換能器

1.1 HIFU換能器特性

目前HIFU聚焦超聲換能器按是否與體表接觸可分為腔內(nèi)治療換能器和體外聚焦換能器。體外聚焦換能器因其直徑大、焦距長、聚能比高，同時(shí)具有非侵入性的優(yōu)點(diǎn)被用于HIFU臨床治療。聚焦超聲換能器按聚焦方式可分為聲透鏡聚焦換能器、球面自聚焦換能器、反射式聚焦換能器和電子相控陣列聚焦換能器。表1為四類HIFU換能器的部分特性比較。

表1 四類HIFU換能器特性比較

聲透鏡聚焦換能器和球面自聚焦換能器制作簡單，可根據(jù)具體要求改變透鏡或晶片形狀，對某些淺表組織或聲源尺寸要求較小的情況有特殊的優(yōu)勢。多元聚焦一般采用非相干聚焦，適用于深部腫瘤消融，但電路較為復(fù)雜，體積大，對各單元之間的一致性要求較高。電子相控陣列易于實(shí)現(xiàn)計(jì)算機(jī)的精確控制，但電路復(fù)雜、非線性效應(yīng)影響較大，難以在較深組織內(nèi)產(chǎn)生足夠強(qiáng)度的聚焦超聲并存在一系列工程技術(shù)問題。一般應(yīng)根據(jù)具體需求，選擇合適類型的換能器。

1.2 影響HIFU治療的因素

針對HIFU消融，目前工程和臨床上期望達(dá)到的目標(biāo)是盡量降低聲通道組織的能量衰減，提高靶區(qū)組織的能量吸收，并借助空化效應(yīng)增強(qiáng)組織消融等。但HIFU消融過程往往受到各種因素的制約，如聲通道組織的非均勻性會影響聚焦效果，導(dǎo)致治療中易損傷患者靶區(qū)周圍的正常組織。為了使病人受傷害更小，同時(shí)獲得更好的治療效果，要求靶區(qū)組織的焦點(diǎn)足夠小，焦點(diǎn)外的能量足夠低，即換能器的聚焦能力足夠好[14]。因此，有必要對影響HIFU治療效果的因素進(jìn)行分析。

超聲在組織中傳播，由于不同組織間形成的聲阻抗對聲波的吸收、反射和散射作用，導(dǎo)致聲通道能量快速衰減，且隨著超聲頻率的增加，聲吸收系數(shù)呈指數(shù)增加，從而使聲波能量隨傳播距離的增加而衰減更大，空化閾值一定程度上小幅增加[15]。有研究指出，隨著組織深度的增加，最優(yōu)超聲治療頻率隨之降低，焦區(qū)能量也隨之變?nèi)鮗16]。因此，為了保證有足夠的能量到達(dá)靶區(qū)，并且確保靶區(qū)焦點(diǎn)處有足夠的能量吸收，從而獲得足夠的溫升，超聲治療頻率的選擇在HIFU治療中尤為重要。

HIFU治療效果的優(yōu)劣與其聲場分布有著密不可分的關(guān)系。在垂直于聲軸的平面內(nèi)，聲壓的分布類似于活塞聲源的指向性，HIFU輻照時(shí)，在聲軸上出現(xiàn)一個極大值，周圍是許多個次極大值即旁瓣，焦點(diǎn)處的聲強(qiáng)比靶區(qū)外的正常組織大3～4個數(shù)量級甚至更高，使組織焦域處溫度瞬間升高產(chǎn)生凝固性壞死。而HIFU換能器的結(jié)構(gòu)尺寸對其聲場分布存在著較大影響[17]，球缺面聚焦換能器的曲率半徑或焦距越大，能量集中程度越差，旁瓣越多，焦距越短，焦域越?。划?dāng)焦距一定時(shí)，換能器的孔徑越大，能量集中程度也越好，有研究表明，雙重聚焦方法也適合于減小焦距比數(shù)，同時(shí)保持較大的孔徑[18]。因此設(shè)計(jì)一個焦距、孔徑合適的高強(qiáng)度聚焦超聲換能器對獲得較好的聚焦超聲聲場具有重要的意義，從有效性、安全性和精細(xì)角度來說是必要的。

當(dāng)空化效應(yīng)發(fā)生時(shí)，可以在靶區(qū)組織產(chǎn)生高溫、高壓、高速射流等極端物理現(xiàn)象，提高靶區(qū)組織溫度的上升速率，增強(qiáng)組織凝固性壞死面積，從而增強(qiáng)對組織的消融效率。Saletes等[19]觀察到在相同聲功率情況下，單頻輻照靶區(qū)組織時(shí)，空化泡活動較低，重現(xiàn)性較差，而當(dāng)使用雙頻輻照時(shí)，觀察到慣性空化更易發(fā)生，并且空化活動劇烈強(qiáng)度增強(qiáng)。ZhangY等[20]從理論上研究了雙頻聲波激發(fā)下液體中氣泡界面的不穩(wěn)定性，并通過實(shí)驗(yàn)研究[21]雙頻激發(fā)下氣泡的聲散射截面曲線的非線性特征，與單頻激勵相比，雙頻方式產(chǎn)生更多的諧振，調(diào)整兩頻率分量的能量和幅值比，可在更大的氣泡尺寸內(nèi)顯著地增大聲散射截面，而聲散射截面是在入射聲波激勵時(shí)，衡量空化泡散射能力的重要參數(shù)。這為雙頻HIFU換能器的研究及設(shè)計(jì)提供了理論依據(jù)。

2 雙頻HIFU換能器

臨床發(fā)現(xiàn)，單頻HIFU消融深部或體積較大的腫瘤時(shí)，治療時(shí)間較長，容易增加周圍組織損傷的風(fēng)險(xiǎn)，造成治療效果不甚理想。國內(nèi)外對提高HIFU治療效率進(jìn)行了深入的研究，其中雙頻或多頻HIFU可顯著增強(qiáng)空化，不僅有助于提高溫升，還有助于監(jiān)測熱沉積的位置，進(jìn)而縮短治療時(shí)間。雙頻HIFU作用下，共焦區(qū)組織不僅經(jīng)受兩束入射超聲波的共同作用，而且經(jīng)受兩入射波所引起的差頻波的作用，從而大大增強(qiáng)了空化效應(yīng)。因此，設(shè)計(jì)一個雙頻HIFU換能器提高HIFU治療效率是行之有效的方法。

目前，關(guān)于雙頻HIFU換能器提高治療效率，國內(nèi)外學(xué)者已進(jìn)行了相關(guān)研究[22]。按照頻差大小可分為兩類：一類換能器頻差較小，Li等[23]基于凹球面聚焦超聲換能器探討了頻差分別為50、100、150kHz和200kHz的雙頻HIFU輻照形成的聚焦超聲聲場的變化，結(jié)果表明頻差越大，聲壓分布越均勻，非線性現(xiàn)象越明顯，因此，較小的頻差一般不超過0.1 MHz；另一類主要以倍頻和諧波形式工作，頻差較大，一般大于500kHz。下面對這兩類雙頻HIFU換能器在組織消融中的應(yīng)用研究進(jìn)行闡述。

2.1 頻差較小的雙頻HIFU換能器

Gilles等[24]基于焦距為10 cm的球面聚焦超聲壓電換能器，在激勵信號中使用兩個相鄰頻率(531kHz和565 kHz)疊加輻照，與單頻率(552 kHz)激勵相比，慣性空化閾值降低了接近30%。最近，Saletes等[25]通過兩個頻差較小的頻率(535和565kHz)疊加作為激勵信號，使球形聚焦壓電換能器在300 s內(nèi)實(shí)現(xiàn)0.8 cm3血凝塊的完全消融，且所需的功率比單頻550 kHz激勵所需功率降低了40％。Suo等[26]通過在MHz范圍內(nèi)的雙頻率(1.45 MHz和1.5 MHz)疊加激勵焦距為30 mm的透鏡式聚焦超聲換能器，與單頻激勵實(shí)現(xiàn)相同的消融效率相比，功率減少30％。HIFU輻照中，慣性空化是表征空化活動強(qiáng)度的重要標(biāo)準(zhǔn)，以上研究均證明頻差較小的差頻激勵可顯著增強(qiáng)空化。

He等[27]通過同心圓形式的雙頻凹球面壓電陶瓷換能器，輻射出1.563 MHz和1.573 MHz的超聲波，在相同的輻照條件下，雙頻率HIFU比傳統(tǒng)單頻HIFU所致?lián)p傷體積更大。在相同聲強(qiáng)和輻照時(shí)間下，兩陣元的雙頻共焦凹球形聚焦超聲換能器[28]以1.495 MHz和1.505 MHz的工作頻率輻照透明組織體膜，雙頻輻照所致?lián)p傷體積明顯大于單頻HIFU，有效提高了大體積腫瘤的HIFU治療效率和效果。

由此可知，研究頻差較小的雙頻高強(qiáng)度聚焦超聲換能器的治療效果，大多數(shù)采用球面聚焦超聲換能器。相比單頻HIFU輻照，頻差較小的雙頻HIFU可以有效降低治療所需要的功率和空化閾值，使治療時(shí)間大大縮短，有效提高了HIFU臨床治療效率。但是，當(dāng)雙頻的頻差從0.025 MHz增加到0.1 MHz時(shí)，消融效率沒有顯示出顯著的變化[26]，此選擇一個適當(dāng)?shù)念l差即可。

2.2 頻差較大的雙頻HIFU換能器

Guo等[29]和Ma等[30]發(fā)現(xiàn)相比傳統(tǒng)單頻聚焦超聲壓電換能器，應(yīng)用雙頻聚焦超聲壓電換能器消融離體雞胸肉組織，可獲得更快的溫升。在組織消融的溫升研究中[31]，相同的輻照功率和時(shí)間下，同時(shí)激勵共焦的兩個聚焦超聲壓電換能器，激勵信號分別為頻率950、1.5 MHz和3 MHz中任意兩頻率HIFU的組合，與單頻HIFU消融組織相比，產(chǎn)生的溫度均高出5％～10％，且有更高的溫升率，另外，慣性空化劑量數(shù)據(jù)表明雙頻HIFU的空化活動比單頻HIFU更強(qiáng)。Rybyanets等[32]通過使用兩個函數(shù)發(fā)生器和兩個功率放大器同時(shí)供電，單元件球形壓電超聲換能器的激勵信號分別為205 kHz和690 kHz的第一和第三奇次諧波頻率，在相同的超聲能量下輻照脂肪細(xì)胞，與僅690 kHz頻率激勵相比，大大增強(qiáng)了組織消融體積。Sasaki H等[33]通過0.8 MHz和1.6 MHz基波和二次諧波的頻率，激勵具有128通道的陣列聚焦超聲換能器，并觸發(fā)脈沖進(jìn)行離體測試，證實(shí)了雙頻HIFU激勵能有效增強(qiáng)組織凝固性壞死體積。由以上研究可知，利用諧波信號以及倍頻信號激勵HIFU換能器，可增大組織消融體積。

傳統(tǒng)的多頻超聲一般采用多重?fù)Q能器聚焦，焦域彼此重疊。多重?fù)Q能器分別由多重功放和多重函數(shù)發(fā)生器驅(qū)動，但此種結(jié)構(gòu)無法應(yīng)用到具有大量元件的HIFU陣列系統(tǒng)中。也有研究[32]嘗試激勵具有諧波信號的HIFU換能器，在設(shè)備較低復(fù)雜度上實(shí)現(xiàn)高效率，但高次諧波的諧振與基頻諧振相比較弱。因此，有學(xué)者采用基頻諧振的方式進(jìn)行雙頻HIFU研究。Ma J等[30]設(shè)計(jì)了一個單孔徑、雙頻率為1.5 MHz/3 MHz HIFU換能器進(jìn)行組織消融，該換能器由完全相同的兩層PZT-2壓電陶瓷材料機(jī)械粘合在一起(材料及厚度均相同，如圖1所示)，分別進(jìn)行電驅(qū)動控制，使換能器工作在兩個不同的模式。兩層PZT-2作為同質(zhì)均勻活躍層同時(shí)激勵，產(chǎn)生1.5 MHz的振動頻率；激勵前層PZT-2，后層作為背襯，產(chǎn)生3 MHz振動頻率的超聲波。通過對激勵層和匹配層厚度進(jìn)行適當(dāng)?shù)脑O(shè)計(jì)，將兩種振動模式下的基頻調(diào)整到彼此相近，在3 MHz振動模式下，可出現(xiàn)兩個諧振頻率1.5 MHz和3 MHz。實(shí)驗(yàn)裝置如圖2所示。在激勵前層PZT-2脈沖回波實(shí)驗(yàn)中，清楚顯示了兩個幾乎相同振幅的強(qiáng)諧振頻率1.5 MHz和3 MHz。在該種諧振模式工作方式下，兩個頻率分量以不同振幅比疊加組合，由函數(shù)發(fā)生器輸出[34]，在相同的聲功率輸出下，雙頻超聲測得的溫升始終比單頻超聲高，表明雙頻HIFU是提高組織消融效率的有效方法。

圖1 雙頻單孔徑HIFU換能器結(jié)構(gòu)

圖2 實(shí)驗(yàn)裝置原理圖

除了上述換能器的設(shè)計(jì)以外，Jeong J等[35]模擬研究了基于相移超聲激發(fā)的雙同心扇形HIFU換能器，分別使用0°和180°相位差的多個信號同時(shí)激活內(nèi)盤和外環(huán)形元件，在橫向和軸向方向能產(chǎn)生多個焦點(diǎn)，因此能產(chǎn)生更大的壞死體積。雙同心扇形HIFU換能器與相移激發(fā)組合是治療深部腫瘤組織和減少HIFU手術(shù)治療時(shí)間的有前途的方法。Lu M J等[36-37]提出一種雙倍頻共焦疊加聚焦超聲球面分裂陣及分裂焦點(diǎn)控制方法，球面共焦陣元的陣元數(shù)為偶數(shù)，其中一半陣元工作在低頻1.2 MHz，另一半陣元工作在高頻2.4 MHz，每一陣元對應(yīng)一個頻率驅(qū)動，每一陣元波束在焦區(qū)外不重疊，僅在共焦區(qū)疊加。在雙頻輻照下可產(chǎn)生多個焦平面分裂點(diǎn)，從而增大一次治療的損傷體積，同時(shí)增強(qiáng)焦區(qū)瞬態(tài)空化作用，顯著提高HIFU治療效率，還較好地解決了現(xiàn)有單焦點(diǎn)效率低和百陣元相控陣驅(qū)動控制過于復(fù)雜的問題。

3 總結(jié)與展望

由于臨床上消融腫瘤目前還沒有一個明確的劑量值，一般依靠醫(yī)生的臨床經(jīng)驗(yàn)判斷。隨著臨床治療上對HIFU應(yīng)用的要求越來越高，利用雙頻HIFU增強(qiáng)空化，縮短臨床上HIFU治療時(shí)間，是國內(nèi)外學(xué)者研究較熱衷的方向，同時(shí)也對HIFU換能器的設(shè)計(jì)提出了更高的要求，改善換能器的結(jié)構(gòu)和功能特性勢在必行。近年來，越來越多的學(xué)者投身到雙頻HIFU換能器研究中，其中以倍頻或諧波的雙頻HIFU換能器的穩(wěn)定性和治療效率更好，有著良好的應(yīng)用前景。但是，雙頻HIFU換能器的研究工作仍然處于初期階段，尚有待于進(jìn)一步發(fā)展，相信隨著HIFU換能器技術(shù)的發(fā)展，更多更有效的雙頻HIFU換能器能應(yīng)用于臨床，提高HIFU的治療效率，更好地為人類服務(wù)。

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Progress in application of dual frequency high intensity focusedultrasound transducer

LIU Huan, LI Fa-qi

(Department of Biomedical Engineering of Chongqing Medical University,State Key Laboratory of Ultrasound Engineering in Medicine Co-founded by Chongqing and the Ministry of Science and Technology, Chongqing Collaborative Innovation Center for Minimally-invasive and Noninvasive Medicine, Chongqing 400016, China)

High Intensity Focused Ultrasound (HIFU) has been shown a promising prospect in clinical applications. HIFU ablation technique is widely used because it could heat the target tumor tissues instantaneously up to more than 60?C, resulting in irreversible coagulation necrosis, without affecting the normal tissue outside the target area. At present, the single-frequency high-intensity focused ultrasound is mainly used in ultrasound therapy, but the main limitation of its clinical application is that the target tissue ablation time is longer and the risk of the normal tissue damage outside the target area is greater. Shortening the target tissue ablation time is vital for improving the efficiency of HIFU treatment and better clinical application. Based on summarizing the characteristics of HIFU transducers and the influencing factors of HIFU therapy, this paper reviews the research progress in the application of different types of dual-frequency HIFU transducers to enhancing cavitation and shortening the ablation time of target tissue.

High intensity focused ultrasound; HIFU transducer; dual frequency; ablation

TB552

A

1000-3630(2018)-03-0243-05

10.16300/j.cnki.1000-3630.2018.03.009

2017-07-31;

2017-10-18

國家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(11574039、11274404)、重慶市前沿與應(yīng)用基礎(chǔ)研究計(jì)劃一般項(xiàng)目(cstc2015jcyjA50001、csct2017jcyjB0218)

劉歡(1994－), 女, 重慶永川人, 碩士, 研究方向?yàn)榫劢钩暵暯褂騻鞑ヌ匦约捌渖飳W(xué)效應(yīng)。

李發(fā)琪,E-mail: lifaqi70@163.com