張婷，江燦，黃慶玲，雷莉，毛丹丹，王彥婷，樂發(fā)國

阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征(obstructive sleep apnea hypopnea syndrome，OSAHS)是指患者在睡眠過程中反復(fù)出現(xiàn)呼吸暫停和低通氣，造成頻發(fā)的低氧血癥、高碳酸血癥，常伴有打鼾、睡眠結(jié)構(gòu)紊亂、白天困倦等癥狀的臨床綜合征[1]。OSAHS的治療主要有非手術(shù)治療、持續(xù)正壓通氣(continuous positive airway pressure，CPAP)治療、口腔矯正器(oral appliances，OA)、外科治療及藥物治療等[1]。目前，臨床上已有報(bào)道CPAP與OA治療OSAHS的研究，但各個(gè)研究間的干預(yù)措施及觀察指標(biāo)不完全統(tǒng)一，且研究質(zhì)量高低不等。國內(nèi)已發(fā)表一篇關(guān)于OA和CPAP治療輕中度OSAHS療效比較的Meta分析[2]，但僅納入了呼吸暫停低通氣指數(shù)(apnea hypopnea index，AHI)及Epworth嗜睡量表(Epworth sleepiness scale，ESS)兩個(gè)指標(biāo)，未對快眼動睡眠(rapid eye movement，REM)、夜間最低血氧飽和度(SaO2min)、微覺醒指數(shù)、睡眠效率及體重指數(shù)(BMI)等指標(biāo)進(jìn)行分析，且納入文獻(xiàn)截止至2012年。因此，本研究搜集CPAP與OA治療OSAHS患者的隨機(jī)對照試驗(yàn)(RCT)和隨機(jī)交叉試驗(yàn)，對其治療的療效進(jìn)行評價(jià)，以期為治療OSAHS提供循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究類型 比較CPAP與OA治療OSAHS的RCT和隨機(jī)交叉試驗(yàn)。

1.1.2 研究對象 經(jīng)多導(dǎo)睡眠監(jiān)測及血壓測定確診為OSAHS的患者。

1.1.3 干預(yù)措施 CPAP組采用CPAP治療。OA組采用OA治療。

1.1.4 結(jié)局指標(biāo) ①AHI；②ESS；③REM；④夜間SaO2min；⑤微覺醒指數(shù)；⑥睡眠效率；⑦BMI。

1.1.5 排除標(biāo)準(zhǔn) ①重復(fù)報(bào)道的文獻(xiàn)；②僅有摘要的文獻(xiàn)；③原始數(shù)據(jù)無法提取，聯(lián)系作者也未能獲取有效數(shù)據(jù)。

1.2 檢索策略 計(jì)算機(jī)檢索PubMed、EMbase、Cochrane Library、CNKI、VIP和Wanfang Data數(shù)據(jù)庫，搜集關(guān)于持續(xù)正壓通氣和口腔矯正器治療OSAHS的RCT和隨機(jī)交叉試驗(yàn)，檢索時(shí)限均從建庫至2017年9月。此外，追溯納入文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)，以補(bǔ)充獲取相關(guān)文獻(xiàn)。英文檢索詞包括“continuous positive airway pressure”、“CPAP”、“oral appliances”、“OA”、“obstructive sleep apnea hypopnea syndrome”、“OSAHS”；中文檢索詞包括“持續(xù)正壓通氣”、“口腔矯正器”、“阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征”。

1.3 文獻(xiàn)篩選及資料提取 由2位評價(jià)員獨(dú)立篩選文獻(xiàn)、提取資料并交叉核對，如遇分歧，則咨詢第三方協(xié)助判斷，缺乏的資料盡量與作者聯(lián)系予以補(bǔ)充。文獻(xiàn)篩選時(shí)首先閱讀文題和摘要，在排除明顯不相關(guān)的文獻(xiàn)后，進(jìn)一步閱讀全文，以確定最終是否納入。資料提取內(nèi)容主要包括：①納入研究的基本信息，包括研究的第一作者、發(fā)表時(shí)間等；②研究對象的基線特征，包括各組的樣本數(shù)、患者的年齡、性別、BMI和AHI情況等；③CPAP和OA治療情況及療程等；④偏倚風(fēng)險(xiǎn)評價(jià)的關(guān)鍵要素，包括隨機(jī)方法、盲法、分配隱藏、結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)完整性、選擇性報(bào)告結(jié)果和其他偏倚來源；⑤結(jié)局指標(biāo)等。

1.4 納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評價(jià) 由2名評價(jià)員按照Cochrane協(xié)作組針對RCT制定的評估標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行[3]。如納入超過10個(gè)RCT，則通過漏斗圖評估潛在的發(fā)表偏倚[4]。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用Cochrane協(xié)作組提供的RevMan 5.3軟件進(jìn)行Meta分析。本系統(tǒng)評價(jià)結(jié)局指標(biāo)均為連續(xù)性變量資料，故采用均數(shù)差(MD)及95%可信區(qū)間(confidence interval，CI) 為效應(yīng)量。采用χ2檢驗(yàn)進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，P≥0.10，I2≤50%時(shí)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析；反之，則采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，并謹(jǐn)慎解釋研究結(jié)果。若數(shù)據(jù)無法合并則行描述性分析。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果 檢出相關(guān)文獻(xiàn)785篇，剔重后獲得文獻(xiàn)382篇，經(jīng)閱讀標(biāo)題及摘要后排除文獻(xiàn)348篇，初步納入34篇相關(guān)文獻(xiàn)，進(jìn)一步閱讀全文排除文獻(xiàn)21篇，最終納入13個(gè)RCTs[5-17]，共1141例患者。文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果見圖1。

2.2 納入研究的基本特征與偏倚風(fēng)險(xiǎn)評價(jià)結(jié)果最終納入的13個(gè)研究組間均衡性良好，具有可比性。納入研究的基本特征見表1。所有研究均采用RCT或隨機(jī)交叉試驗(yàn)，所有納入的研究均描述了隨機(jī)方法，因此隨機(jī)方法方面被評估為低偏倚風(fēng)險(xiǎn)。所有研究中有5個(gè)研究[5,7-9,12]報(bào)道了盲法情況，其中3個(gè)研究[5,7,9]采用了盲法，其中2個(gè)研究[8,12]無盲法，其余研究均未描述是否采用盲法，因此隨機(jī)方法盲法方面被評估為不確定偏倚風(fēng)險(xiǎn)。有3個(gè)研究[5,7,8]具體描述了分配隱藏情況，其余納入研究均未提及分配隱藏情況，因此分配隱藏方面被評估為不確定偏倚風(fēng)險(xiǎn)。所有研究數(shù)據(jù)均完整，因此結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)完整性方面被評估為低偏倚風(fēng)險(xiǎn)。所有研究均未提及選擇性報(bào)告結(jié)果和其他偏倚來源，因此均被評估為不確定偏倚風(fēng)險(xiǎn)。具體偏倚風(fēng)險(xiǎn)評價(jià)結(jié)果見表2。

圖1 納入文獻(xiàn)評價(jià)流程圖Fig.1 Flow chat of literature screening

表1 納入各研究基本情況Tab.1 Summary of studies recruited in this review

表2 納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評價(jià)Tab.2 Evaluation of bias risk for the included studies

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 AHI 10個(gè)RCTs[5-7,9,10,13-17]報(bào)告了AHI的情況，包含933例患者。各研究結(jié)果間存在異質(zhì)性(P＜0.00001，I2=97%)，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，CPAP組AHI明顯低于OA組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(MD=–9.79，95%CI–11.88～–7.69，P＜0.000 01，圖2)。

2.3.2 ESS 7個(gè)RCTs[5-7,9,13-14,17]報(bào)告了ESS的情況，包含836例患者。各研究結(jié)果間存在異質(zhì)性(P＜0.00001，I2=97%)，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，CPAP組ESS明顯低于OA組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(MD=–0.82，95%CI –1.36～–0.29，P=0.003，圖3)。

2.3.3 REM 5個(gè)RCTs[7-8,10-11,17]，包含291例患者。各研究結(jié)果間存在異質(zhì)性(P=0.0007，I2=79%)，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，CPAP組REM與OA組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(MD=0.99，95%CI –1.37～3.35，P=0.41，圖4)。

2.3.4 夜間SaO2min6個(gè)RCTs[5-6,12-15]報(bào)告了夜間最低血氧飽和度夜間SaO2min的情況，包含691例患者。各研究結(jié)果間存在異質(zhì)性(P＜0.00001，I2=97%)，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，CPAP組夜間SaO2min明顯高于OA組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(MD=4.42，95%CI 3.14～5.70，P＜0.00001，圖5)。

圖2 CPAP組與OA組AHI比較的Meta分析Fig.2 Meta analysis of AHI between CPAP and OA group

圖3 CPAP組與OA組ESS比較的Meta分析Fig.3 Meta analysis of ESS between CPAP and OA group

圖4 CPAP組與OA組REM比較的Meta分析Fig.4 Meta analysis of REM between CPAP and OA group

圖5 CPAP組與OA組SaO2min比較的Meta分析Fig.5 Meta analysis of SaO2min between CPAP and OA group

2.3.5 微覺醒指數(shù) 6個(gè)RCTs[6-7,13-14,16-17]報(bào)告了微覺醒指數(shù)，包含672例患者。各研究結(jié)果間存在異質(zhì)性(P＜0.00001，I2=97%)，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，CPAP組微覺醒指數(shù)明顯低于OA組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(MD=–5.65，95%CI–8.74～–2.55，P=0.0004，圖6)。

2.3.6 睡眠效率 6個(gè)RCTs[5,8,10,14,16-17]報(bào)告了睡眠效率的情況，包含509例患者。各研究結(jié)果間無異質(zhì)性(P=0.13，I2=41%)，故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，CPAP組睡眠效率與OA組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(MD=–0.48，95%CI–1.04～0.07，P=0.09，圖7)。

2.3.7 BMI 4個(gè)RCTs[5,12-13,16]報(bào)告了BMI的情況，包含197例患者。各研究結(jié)果間無異質(zhì)性(P=0.35，I2=8%)，故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，OA組BMI降低，明顯優(yōu)于CPAP組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(MD=0.29，95%CI 0.01～0.57，P=0.04，圖8)。

圖6 CPAP組與OA組微覺醒指數(shù)比較的Meta分析Fig.6 Meta analysis of arousal index between CPAP and OA group

圖7 CPAP組與OA組睡眠效率比較的Meta分析Fig.7 Meta analysis of sleep efficiency between CPAP and OA group

圖8 CPAP組與OA組BMI比較的Meta分析Fig.8 Meta analysis of BMI between CPAP and OA group

3 討 論

OSAHS是一種全身性疾病，可引發(fā)或加重心血管疾病或代謝紊亂，主要表現(xiàn)為打鼾、夜尿增多、晨起頭痛、頭暈、口咽干燥等一系列綜合征，并且會出現(xiàn)白天嗜睡、認(rèn)知功能障礙[18-19]。CPAP是OSAHS患者的首選和初始治療方法[20-21]，在整個(gè)呼吸周期過程中通過鼻罩/口鼻面罩向上氣道輸送一定的壓力[22-23]，增加口咽部氣道的壓力、維持咽部氣道的跨壁壓力梯度，平衡上呼吸道的壓力[24]，使患者不至于發(fā)生口咽部氣道的關(guān)閉[25]。OA可作為CPAP治療的補(bǔ)充或替代治療措施；對于不能耐受CPAP、不能手術(shù)或手術(shù)效果不佳的輕中度OSAHS患者可以試用[26]。OA能夠前移OSAHS患者的下頜位置，使舌根部及舌骨前移，增加患者舌肌肌張力，擴(kuò)大上氣道，有效解決睡眠呼吸低通氣問題以及夜間SaO2，增加患者睡眠時(shí)通氣量，并縮短呼吸暫停時(shí)間，能夠輔助提高OSAHS患者睡眠質(zhì)量，從而改善患者白天的精神狀態(tài)，提高患者的生活質(zhì)量[27]。目前的研究顯示，CPAP和OA是OSAHS患者目前最有效的治療方法[28]。最近的一項(xiàng)網(wǎng)狀Meta分析結(jié)果顯示CPAP和OA均能減少OSAHS患者日間嗜睡癥狀[29]。

本研究對CPAP和OA治療OSAHS的有效性進(jìn)行Meta分析，納入13個(gè)研究，共1141例患者。所有研究均采用RCT或隨機(jī)交叉試驗(yàn)，但在盲法、分配隱藏、選擇性報(bào)告結(jié)果和其他偏倚來源方面均為不確定偏倚風(fēng)險(xiǎn)。本系統(tǒng)評價(jià)在納入的13項(xiàng)研究中的干預(yù)時(shí)間、OSAHS的嚴(yán)重程度不同，這些都可能導(dǎo)致統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性。研究結(jié)果顯示，與OA組比較，CPAP組AHI、ESS及微覺醒指數(shù)明顯降低，夜間SaO2min明顯升高；但在降低BMI方面，CPAP組比OA組差。該結(jié)果與Sharples等[30]的研究結(jié)果一致，后者顯示CPAP和OA均可減少AHI及ESS評分，并可改善白天嗜睡癥狀。

本系統(tǒng)評價(jià)的局限性：①納入的所有研究未提及樣本量的估算依據(jù)，13個(gè)研究僅3個(gè)研究[6,8,14]的樣本量大于50，其余研究的樣本量相對較小，因此尚不能對CPAP和OA治療OSAHS的有效性得出確定結(jié)論；②納入研究中的大部分研究描述了隨機(jī)方法，但大多數(shù)研究的分配隱藏情況、盲法情況及選擇性報(bào)告結(jié)果情況均不清楚，可能導(dǎo)致選擇性偏倚、實(shí)施偏倚和測量偏倚；③由于所納入文獻(xiàn)研究隨訪期長短不一，最短的為 4 周，最長的為 2年，本系統(tǒng)評價(jià)在隨訪時(shí)間上未進(jìn)一步分析，可能存在偏倚；且本研究納入主要結(jié)局指標(biāo)中的AHI、ESS、REM、夜間SaO2min及微覺醒指數(shù)的Meta分析結(jié)果均有異質(zhì)性，考慮存在一定的局限性。

綜上所述，本系統(tǒng)評價(jià)結(jié)果顯示，在治療OSAHS的有效性方面，CPAP在降低AHI、ESS及微覺醒指數(shù)及提高夜間SaO2min等方面明顯優(yōu)于OA；在REM、睡眠效率方面無明顯差異，在BMI方面較OA組差。CPAP治療OSAHS效果較理想，有一定的臨床推廣價(jià)值。但系統(tǒng)評價(jià)為二次研究，受納入分析的原始研究質(zhì)量影響較大，且評價(jià)過程可能存在偏倚等局限性，因此其確切療效尚需開展高質(zhì)量、更大樣本的臨床研究進(jìn)一步證實(shí)。