殷茜,嚴(yán)江濤,韓夏,段武,劉瑾文,吳毅平,李建軍,劉喆隆
Madelung病(Madelung's disease),又稱為多發(fā)對(duì)稱性脂肪堆積癥(multiple symmetric lipomatosis,MSL),主要臨床表現(xiàn)為頸部、肩部、上肢及背部上段皮下脂肪包塊。Madelung病在國(guó)內(nèi)外均較為罕見(jiàn),全球目前報(bào)道僅數(shù)百例,臨床上容易被誤診為肥胖癥、甲亢、庫(kù)欣病、淋巴瘤、血管纖維瘤等疾病。為加強(qiáng)對(duì)本病的認(rèn)識(shí),現(xiàn)將我們?cè)\治的1例Madelung病患者資料報(bào)告如下,并對(duì)文獻(xiàn)進(jìn)行復(fù)習(xí)。
1.1 病史 患者,男,54歲,退休工人。因“頸部彌漫性腫大5年余,加重3個(gè)月”入院。2012年患者無(wú)明顯誘因出現(xiàn)頸部增粗,逐漸累及面部、肩部,當(dāng)時(shí)無(wú)吞咽困難、呼吸不暢等。2017年3月開(kāi)始自感轉(zhuǎn)頭稍受限,無(wú)疼痛、發(fā)熱等其他不適。2017年6月16日來(lái)我院就診。2017年7月4日以“頸部巨大腫物”收入甲乳外科。起病以來(lái),患者精神、食欲尚可,體力、體重?zé)o明顯變化,家人訴夜間有鼾癥,但無(wú)憋醒,二便如常。既往史:否認(rèn)肝炎、結(jié)核等;否認(rèn)甲亢或甲減病史;2012年4月,患者于宜都市第二人民醫(yī)院因甲狀腺瘤行左側(cè)甲狀腺次全切除手術(shù)。否認(rèn)食物、藥物過(guò)敏史。個(gè)人史:飲酒30余年,每日飲白酒量約500ml。家族史:否認(rèn)遺傳病史,家族成員中無(wú)頸部腫大類似病患。
1.2 入院體檢 體溫(T)36.2℃,脈搏(P)68次/min,呼吸(R)20次/min,血壓(BP) 150/90mmHg。體型偏胖,營(yíng)養(yǎng)良好,自動(dòng)體位,皮膚黏膜無(wú)黃染,未見(jiàn)肝掌、蜘蛛痣,淺表淋巴結(jié)未觸及腫大,鞏膜無(wú)黃染,雙側(cè)瞳孔等大等圓,咽部雙側(cè)扁桃體無(wú)腫大,頸軟,發(fā)音可,雙側(cè)頸部可見(jiàn)巨大腫物,最大徑約15cm,雙側(cè)鎖骨上亦可見(jiàn)對(duì)稱性腫物,最大徑約12cm,均觸之較柔軟,表面光滑,可輕度推動(dòng),但不隨吞咽動(dòng)作上下活動(dòng),無(wú)壓痛(圖1A),雙側(cè)甲狀腺及氣管觸診均不理想。
1.3 輔助檢查 入院血常規(guī)、尿常規(guī)、大便常規(guī)均正常。肝腎功能、電解質(zhì)、血脂、血尿酸均正常。乙肝、丙肝、梅毒及HIV抗體均(-)。動(dòng)脈血?dú)猓簆H 7.372,氧飽和度97%,PO2105mmHg,PCO244.4mmHg。氨基末端腦鈉肽前體85pg/ml(<89.3pg/ml)。甲狀腺功能及抗體:游離T3、T4及促甲狀腺激素(TSH)均正常。靜脈空腹血糖:4.21mmol/L;糖化血紅蛋白:5.1%(4%~6%)。性激素全套:泌乳素16.9ng/ml(2.64~13.13ng/ml),雌二醇 111pg/ml (≤47pg/ml),睪酮5.79ng/ml(1.75~7.81 ng/ml),孕酮0.44ng/ml(0.14~2.06ng/ml),促卵泡刺激素(FSH) 7.85mU/ml(1.27~19.26mU/ml),促黃體生成素(LH) 5.92mU/ml(1.24~8.62mU/ml)。
1.4 影像學(xué)及其他檢查 門診頸部超聲示:頸部皮下組織增厚。MRI增強(qiáng)示:雙側(cè)面部、頸部、上胸部及肩部彌漫性脂肪堆積,累及雙側(cè)腮腺、咽旁間隙及喉咽周圍,考慮Madelung病1型(圖1B)。頸部CT平掃示:頸椎及上段胸椎稍左側(cè)彎,頸椎退行性變,C7椎體后緣局限性稍低密度灶,考慮局限性骨質(zhì)疏松可能。垂體MRI平掃:腺垂體偏右側(cè)近蝶鞍底處稍長(zhǎng)T1信號(hào),微腺瘤可能。肺功能:基本正常。心臟彩超:未見(jiàn)異常。心電圖:左前分支傳導(dǎo)阻滯。心肌酶譜及肌鈣蛋白:正常。頸部包塊活檢示:成熟脂肪,略呈小葉結(jié)構(gòu)(圖1C)。
1.5 診斷及治療 本病例考慮Madelung病1型。2017年7月13日經(jīng)全院大會(huì)診后轉(zhuǎn)整形外科,7月18日于全麻下行包塊切除術(shù),在全麻插管下取右側(cè)頸部弧形切口,保留頸部重要血管、神經(jīng)及肌肉,沿頸部分區(qū),清掃頸部間隙內(nèi)脂肪組織。手術(shù)方式類似改良頸清掃術(shù),但范圍較大,包括斜方肌后部、鎖骨下方、下頜骨表面的脂肪,術(shù)中發(fā)現(xiàn)脂肪組織彌漫性增生且血供豐富,只能采用分塊切除的方法切除大部分脂肪(圖1D),椎前筋膜后方也有大量脂肪增生,予以保留。術(shù)后創(chuàng)面引流量較多,給予持續(xù)負(fù)壓引流和頸部加壓包扎,2周后皮瓣愈合,拆線后外用瘢痕貼(圖1E)。病理檢查結(jié)果示大量無(wú)包膜脂肪組織。
圖1 1例Madelung病患者臨床資料Fig.1 Clinical characteristics of patient with Madelung's disease
1.6 隨訪 術(shù)后6個(gè)月隨訪,患者手術(shù)切口愈合良好,頸部未見(jiàn)新發(fā)包塊,目前繼續(xù)定期隨訪。
在PubMed文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)中以“Madelung's disease”、“Multiple symmetric lipomatosis”為關(guān)鍵詞檢索到英文文獻(xiàn)19篇并獲取全文,包括89例患者,男84例(94.3%),女5例(5.7%)。
在17篇個(gè)案報(bào)道文獻(xiàn)[1-17]中,共有病例20例,男17例,女3例;中位年齡51.3(36~71)歲。按國(guó)別統(tǒng)計(jì):西班牙4例,希臘2例,意大利1例,法國(guó)1例,波蘭1例,波黑1例,美國(guó)5例,巴西2例,中國(guó)2例,印度1例。病程中位數(shù)為8.7(3~24)年。就診主訴:發(fā)現(xiàn)頸項(xiàng)部無(wú)痛性包塊者10例,乳房肥大者3例,耳后腫塊1例,下頜下腫塊1例,上臂腫塊1例,舌部肥大1例,呼吸困難1例,其他2例。由于病變進(jìn)展緩慢,且并無(wú)疼痛癥狀,故平均病程達(dá)數(shù)年之久。首診科室:除3例原文中未說(shuō)明外,其余分別為頭頸頜面外科6例,普通內(nèi)科3例,內(nèi)分泌科3例,急診內(nèi)科2例,神經(jīng)內(nèi)科1例,此外,還有2例因發(fā)現(xiàn)猝死,送醫(yī)學(xué)病理中心行尸檢后確診為Madelung病。伴隨癥狀:出現(xiàn)頸部壓迫、氣喘、打鼾或睡眠呼吸暫停5例,出現(xiàn)四肢麻木等壓迫癥狀2例。體格檢查多見(jiàn)頸項(xiàng)部、肩背部、四肢近端對(duì)稱性腫塊(18例),少數(shù)報(bào)道單側(cè)病變(2例)。大小從數(shù)厘米至數(shù)十厘米不等。實(shí)驗(yàn)室檢查:5例出現(xiàn)肝功能輕、中度異常,主要以天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶增高為主。還有4例出現(xiàn)高甘油三酯血癥,2例合并高血壓病。大多數(shù)有長(zhǎng)期大量飲酒病史。明確記載長(zhǎng)期大量飲酒史14例(70%),無(wú)飲酒史3例,無(wú)記載者3例。CT為主要檢查手段,行CT檢查者14例,行MRI檢查者7例,行超聲檢查者3例。手術(shù)切除為主要治療方法,8例進(jìn)行了手術(shù),其中6例切除,2例吸脂整形。手術(shù)后有6例隨訪,隨訪中位時(shí)間3.6(1~10)年,有1例復(fù)發(fā),均無(wú)惡變報(bào)道。
西班牙Brea-Garcia等[18]報(bào)道了系列病例,共22例,均為男性,平均年齡42.8(28~58)歲。包塊部位:18例頸前包塊,17例頸后包塊(其中11例同時(shí)合并頸前包塊),上臂9例,腹部9例,骨盆3例,大腿1例。21例酗酒,合并肝病59.1%(13例),其中5例肝硬化,8例脂肪肝。77.3%(17例)吸煙,高脂血癥40.9%(9例):其中8例高膽固醇血癥,4例高甘油三酯血癥,1例血高密度脂蛋白偏低。高尿酸血癥2例(13.6%),痛風(fēng)1例(4.5%)。22.7%(5例)合并高血壓,另有22.7%(5例)合并慢性阻塞性肺疾病(COPD),但無(wú)肺部腫瘤報(bào)道。甲狀腺功能減退癥9.1%(2例),糖耐量異常1例,2型糖尿病1例。下肢多神經(jīng)病1例,40.9%(9例)有肥胖(BMI>30)。男性乳房女性化(脂肪性乳房發(fā)育癥)6例(27.3%)。1例因頸前脂肪導(dǎo)致呼吸道和食管壓迫癥狀,均接受手術(shù)治療,手術(shù)后復(fù)發(fā)率為63.89%。
另外,葡萄牙Ramos等[19]報(bào)道了47例系列病例,其中,男45例、女2例。45例酗酒,8例肝功能(天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶)受損,6例合并高血脂,4例合并糖尿病,1例合并HIV感染。均為無(wú)痛包塊伴活動(dòng)受限,頸部35例,腹部5例,上臂5例,恥骨上5例,胸部3例,男子女性型乳房2例,45例行皮下脂肪切除術(shù),2例行吸脂術(shù),均無(wú)惡性變。
Madelung病于1846年由Brode首次報(bào)道,后由Madelung描述總結(jié)了35例病例,并正式命名為Madelung病。此病還有諸多稱謂,如多發(fā)性對(duì)稱性脂肪堆積癥(multiple symmetric lipomatosis,MSL)、良性對(duì)稱性脂肪過(guò)多癥(benign symmetric lipomatosis,BSL)、Launois-Bensaude病、對(duì)稱性腺樣脂肪過(guò)多癥(symmetrical adenolipomatosis)、良性對(duì)稱性脂肪過(guò)多癥(benign symmetrical lipomatosis)、彌漫性對(duì)稱性脂肪瘤病(lipoma diffusa symmetrica)、單純性無(wú)痛性脂肪過(guò)多癥(lipomatosis simplex indolens)等[20]。Madelung病發(fā)病罕見(jiàn),病例報(bào)道多來(lái)自意大利、西班牙和法國(guó),提示可能在地中海地區(qū)發(fā)病率相對(duì)偏高。文獻(xiàn)報(bào)道意大利發(fā)病率為1:25 000,年齡30~60歲,性別差異明顯,男女比例為15~30:1[1,11]。
Madelung病臨床表現(xiàn)為體表外形的特殊改變,因大量脂肪組織彌散性、對(duì)稱性堆積在頭頸部、枕部、肩部、背部和胸部所致,并可沿頸部肌肉間隙向深部延續(xù),彌漫分布[9]。堆積的脂肪組織可引起頸部活動(dòng)受限,逐漸推擠周圍組織器官,如壓迫氣管引起阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征,影響正常呼吸;壓迫食管影響吞咽;壓迫神經(jīng)引起神經(jīng)功能障礙。聲音嘶啞或發(fā)音障礙既可能是因?yàn)楹聿柯晭е苯邮軌?、也可能是喉返神?jīng)受累所致。此外,還有本病直接侵犯舌部的病例報(bào)道[7]。Madelung病可合并多個(gè)內(nèi)科疾病,如糖尿病、酒精性肝病、甲亢、慢性貧血、高血壓及多神經(jīng)病變等[21-22]。多神經(jīng)病變可在Madelung病數(shù)年后并發(fā),臨床表現(xiàn)有感覺(jué)、運(yùn)動(dòng)以及自主神經(jīng)受累,組織學(xué)改變?yōu)檫M(jìn)行性神經(jīng)軸索萎縮,而酒精性神經(jīng)病變的組織學(xué)特征是神經(jīng)軸索變性和脫髓鞘,而且在非酗酒的患者中也可發(fā)現(xiàn)軸索的萎縮,因此此病不能完全用酒精性損害解釋[23]。
根據(jù)病變的解剖部位Madelung病可分為3型[17]:1型(Madelung disease),主要累及頸項(xiàng)背部,導(dǎo)致“馬項(xiàng)圈”樣或“水牛背”外貌,患者多有酗酒史;2型(Launois-Bensaude syndrome,LBS),無(wú)酗酒,主要累及肩部上臂、胸部(亦可見(jiàn)于腹部或背部),所謂“假性運(yùn)動(dòng)員體型”;3型(gynecoid,女性化型):可有男性乳房女性化、或累及腰部、骨盆。目前文獻(xiàn)報(bào)道多以1型為多。
Madelung病病因目前不明,大多數(shù)病例為散發(fā)而非家族性,因此可能為基因后天變異所致。由于本病的發(fā)病部位多為棕色脂肪的主要分布區(qū),而且細(xì)胞培養(yǎng)及電鏡檢查超微結(jié)構(gòu)分析也證實(shí)病變組織主要為棕色脂肪細(xì)胞。所以常認(rèn)為此病是一種起源于棕色脂肪的類腫瘤樣病變。病變組織表達(dá)解偶聯(lián)蛋白(UCP,uncoupling protein)1、2,這是棕色脂肪的特異表達(dá)蛋白。棕色脂肪細(xì)胞內(nèi)含有豐富的線粒體,長(zhǎng)期酗酒等因素可使線粒體中某些與脂肪代謝有關(guān)的大分子發(fā)生基因突變,造成脂肪分解代謝障礙,由于脂蛋白脂酶活性下降,導(dǎo)致腎上腺素刺激的脂肪溶解過(guò)程減少[2,4,12],線粒體DNA突變[2,19],棕色脂肪細(xì)胞對(duì)稱性的去神經(jīng)支配,導(dǎo)致脂肪組織肥大[2],脂肪細(xì)胞呈瘤樣增生。此病還可能與脂肪代謝相關(guān)因素變化有關(guān),如高血壓、高胰島素水平及甲狀腺功能紊亂、高尿酸血癥、血肝臟轉(zhuǎn)氨酶水平升高等。
Madelung病應(yīng)根據(jù)體檢、病變部位、脂肪組織的分布特點(diǎn)、患者年齡和性別以及有無(wú)酗酒史等進(jìn)行綜合性診斷。有文獻(xiàn)報(bào)道此病有中/重度飲酒史者高達(dá)88%[24]。診斷要點(diǎn)強(qiáng)調(diào)病變?yōu)閺浡浴?duì)稱性、無(wú)痛、不可逆的脂肪沉積。因?yàn)橹窘M織對(duì)頸部的壓迫,可能發(fā)生吞咽困難、吞咽痛或聲音嘶啞。而有部分患者因?yàn)楹粑щy或吞咽障礙就醫(yī)。CT和MRI等影像學(xué)檢查能鑒別病變中的脂肪成分,對(duì)本病的診斷非常有價(jià)值,而有經(jīng)驗(yàn)的影像學(xué)專家可以評(píng)估脂肪組織的彌散程度、氣管壓迫情況、脂肪組織內(nèi)有無(wú)血管組織、并判斷有無(wú)惡變,因此對(duì)于制定手術(shù)等治療方案是非常重要的[11,14];而超聲檢查對(duì)于頸背部等表淺部位病變有一定的診斷作用,但不能判明病變與縱隔臟器的相互關(guān)系,因此對(duì)于術(shù)前方案參考價(jià)值有限[10]。組織細(xì)針穿刺活檢有助于診斷。需要與肥胖癥、Cushing綜合征、淋巴瘤、唾液腺疾病、水囊瘤、甲狀腺腫、氣管裂囊腫、血管脂肪瘤、神經(jīng)纖維瘤、多發(fā)性脂肪瘤病等鑒別[5,10],此外,在HIV接受蛋白酶抑制劑類藥物治療的患者中,還要和藥物導(dǎo)致的高甘油三酯、皮下脂肪沉積癥相鑒別[25]。
手術(shù)為Madelung病首選治療方法,目的是改善局部畸形和功能障礙[1,24]。由于Madelung病可能導(dǎo)致氣道阻塞,需要進(jìn)行手術(shù)治療[2,26];此外為解除患者外貌畸形,改善患者心理狀態(tài),也應(yīng)進(jìn)行手術(shù)。切除脂肪為首選,病變體積小者可考慮吸脂手術(shù)。因?yàn)楸静〉膹?fù)發(fā)率高,所以外科手術(shù)只是一種姑息治療;而且病變脂肪沒(méi)有包膜,和正常組織之間沒(méi)有分隔,因此不宜過(guò)于強(qiáng)調(diào)手術(shù)的徹底性,避免損傷頸部重要的血管神經(jīng)。有文獻(xiàn)報(bào)道有患者罹患多個(gè)部位達(dá)1000個(gè)脂肪瘤病變,直徑1~20cm,因此有些病例需要分期多次手術(shù)[10]。某些藥物,如β2激動(dòng)劑沙丁胺醇(12mg/d)可能延緩病情進(jìn)展,其機(jī)制是促進(jìn)脂肪分解;卡巴咪嗪可用于Madelung病并發(fā)的神經(jīng)病變。此外,還應(yīng)進(jìn)行生活方式干預(yù),長(zhǎng)期酗酒的患者應(yīng)戒酒。
Madelung病發(fā)生惡變者非常罕見(jiàn),但術(shù)后復(fù)發(fā)率高達(dá)60%,手術(shù)后數(shù)月至數(shù)年后可能復(fù)發(fā),既可在原位、也可在其他部位[8,18]。因此術(shù)后定期隨訪十分必要。此外,還應(yīng)注意Madelung患者可罹患多神經(jīng)病變,因?yàn)樯蠚獾朗茉錾緣浩?,且自主神?jīng)張力異常,常發(fā)生夜間睡眠呼吸驟停,如不及時(shí)行手術(shù)治療,可能導(dǎo)致猝死[13]。