張雷，李樂樂，竇京濤，楊國慶，杜錦，臧麗，王先令，陳康，巴建明，呂朝暉，母義明

庫欣綜合征(Cushing syndrome，CS)又稱皮質(zhì)醇增多癥(hypercortisolism)，其中僅有實驗室檢查異常而無明顯臨床表現(xiàn)的被稱為亞臨床庫欣綜合征(subclinical Cushing syndrome，SCS)[1]。CS按其病因可分為促腎上腺皮質(zhì)激素(adrenocorticotrophic hormone，ACTH)依賴性CS和ACTH非依賴性CS兩大類[2]。ACTH非依賴性CS主要為腎上腺皮質(zhì)腺瘤或腺癌，分別占CS的10%～20%和2%～3%[3]。腎上腺皮質(zhì)腺瘤所致CS多為單側(cè)，雙側(cè)腎上腺皮質(zhì)醇瘤(bilateral adrenocortical adenoma，BAA)罕見且診斷困難[4-7]。本研究回顧性分析解放軍總醫(yī)院收治并確診的11例BAA致CS患者的臨床資料，并結(jié)合文獻(xiàn)進(jìn)行復(fù)習(xí)，討論瘤體大小、腎上腺靜脈采血(adrenal venous sampling，AVS)結(jié)果在確定優(yōu)勢分泌側(cè)中的地位及與預(yù)后的關(guān)系，旨在提高臨床醫(yī)師對本病的認(rèn)識和診治水平。

1 資料與方法

1.1 研究對象 收集2008年1月－2017年11月解放軍總醫(yī)院內(nèi)分泌科收治并確診的BAA引起的CS患者的臨床資料，并嚴(yán)格依照納入、排除標(biāo)準(zhǔn)核對患者情況，最后確定納入11例作為研究對象。本研究經(jīng)解放軍總醫(yī)院倫理委員會審查通過，所有受試者均簽署知情同意書。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：實驗室檢查符合ACTH非依賴性CS且腎上腺影像學(xué)表現(xiàn)為雙側(cè)腎上腺(區(qū))孤立性占位并行手術(shù)治療者。排除標(biāo)準(zhǔn)：雙側(cè)腎上腺影像學(xué)單純表現(xiàn)為彌漫性增生、大結(jié)節(jié)樣增生的CS患者；腎上腺影像學(xué)表現(xiàn)為雙側(cè)腎上腺孤立性占位，但實驗室檢查等不符合CS者。

1.3 研究指標(biāo) 記錄患者就診年齡、術(shù)前及術(shù)后的癥狀和體征(包括體重指數(shù)、血壓等)、血糖等生化指標(biāo)和內(nèi)分泌激素水平的變化、腎上腺CT等影像學(xué)表現(xiàn)、腺瘤病理類型及治療情況。

1.4 診斷標(biāo)準(zhǔn) CS的診斷標(biāo)準(zhǔn)參照上?？茖W(xué)技術(shù)出版社出版的《臨床內(nèi)分泌學(xué)》[8]、庫欣綜合征專家共識(2011年)[3]及相關(guān)文獻(xiàn)[9-10]；SCS的診斷標(biāo)準(zhǔn)綜合依據(jù)2009年美國內(nèi)分泌臨床醫(yī)師協(xié)會(American Association of Clinical Endocrinologists，AACE)/美國內(nèi)分泌外科醫(yī)師協(xié)會(American Association of Endocrine Surgeons，AAES)發(fā)布的腎上腺意外瘤(adrenal incidentaloma，AI)診治指南[11]和意大利內(nèi)分泌醫(yī)師協(xié)會發(fā)布的AI診治專家共識聲明[12]中提出的標(biāo)準(zhǔn)。午夜1mg地塞米松抑制試驗(dexamethasone suppression test，1mg-DST)和小劑量地塞米松抑制試驗(low dose dexamethasone suppression test，LDDST)以地塞米松抑制后血皮質(zhì)醇水平50nmol/L(1.8μg/dl)為切點，試驗結(jié)果中主要依據(jù)LDDST后血清皮質(zhì)醇水平進(jìn)行診斷。確診CS者依據(jù)ACTH水平及大劑量地塞米松抑制試驗(high dose dexamethasone suppression test，HDDST)來鑒別庫欣病和腎上腺性CS。

1.5 方法 AVS均在血管造影透視下進(jìn)行，導(dǎo)絲自股靜脈插入沿血管逐漸深入直至到達(dá)指定位置后送入取血導(dǎo)管。左側(cè)導(dǎo)管尖端均定位于左側(cè)腎上腺靜脈內(nèi)，右側(cè)定位于腎上腺靜脈開口處(腎上腺靜脈較細(xì)，導(dǎo)管無法進(jìn)入)。術(shù)中依據(jù)骨性標(biāo)志及血管走行對導(dǎo)管尖端定位的方法判斷插管的準(zhǔn)確性[13]。腎上腺靜脈與外周靜脈皮質(zhì)醇比值＞6提示該側(cè)腎上腺腫物皮質(zhì)醇高分泌，雙側(cè)腎上腺靜脈皮質(zhì)醇與醛固酮的比值比＞2.3，則認(rèn)為該側(cè)為優(yōu)勢分泌側(cè)[5,14]。

1.6 統(tǒng)計學(xué)處理 采用SPSS 24軟件進(jìn)行分析。采用描述性分析，符合正態(tài)分布的定量資料以表示，非正態(tài)分布資料以M(Q)表示。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 一般情況 11例患者中男1例，女10例，就診年齡42.5±10.7(27～57)歲。典型CS患者7例，體重指數(shù)(body mass index，BMI)為28.80±4.14(24.10～37.30)kg/m2；SCS患者4例，BMI為22.28±5.01(16.80～28.40)kg/m2。CS患者平均就診年齡明顯小于SCS患者，臨床表現(xiàn)以高血壓、骨質(zhì)減少最為常見，新發(fā)皮膚紫紋、多血質(zhì)、近端肌無力等具有鑒別診斷意義的癥狀和體征也較為少見。

2.2 影像學(xué)表現(xiàn) 11例患者均行腎上腺CT檢查，部分患者行腎上腺MRI檢查，均顯示為雙側(cè)腎上腺(區(qū))孤立性腺瘤。影像表現(xiàn)為腎上腺區(qū)占位，未能明確是否為腎上腺組織來源者4例(4/11)，術(shù)后病理均證實為腎上腺來源。瘤體最大者可達(dá)3.4cm(CT數(shù)值)，其CT值6HU；最小者0.7cm。11例患者腎上腺瘤體大小見表1；圖1顯示的是例1患者治療前后腎上腺CT影像的變化。

2.3 入院時內(nèi)分泌功能評估 7例(7/11)行午夜1mg地塞米松抑制試驗；11例患者均行小劑量地塞米松抑制試驗，服藥后血清皮質(zhì)醇水平均大于50.0nmol/L(1.8μg/d1)；9例(9/11)早8:00am ACTH小于2.2pmol/L，余2例(2/11)早8:00am ACTH為2.2～4.2pmol/L，進(jìn)一步行大劑量地塞米松抑制試驗，血清皮質(zhì)醇水平抑制率均低于50%。

2.4 AVS結(jié)果 6例患者行AVS檢查，典型CS及SCS患者各3例。3例(3/6；例1、例3、例9)患者右側(cè)AVS腎上腺靜脈血皮質(zhì)醇濃度低于外周靜脈，考慮取血未成功；余3例(1例CS，2例SCS)成功取血患者的6個腎上腺腫瘤中3個為皮質(zhì)醇高分泌瘤，均為患者左側(cè)。6例患者AVS結(jié)果見表1。

表1 11例患者臨床特征比較Tab.1 Comparison of clinical features in 11 patients

圖1 雙側(cè)腎上腺孤立性腎上腺瘤致CS患者(例1)治療前后影像學(xué)圖像Fig.1 The images of patient (case 1) before and after treatment who was diagnosed as CS caused by bilateral adrenal adenoma

2.5 治療及隨訪 3例(3/11)患者先后切除雙側(cè)腎上腺腫物，8例(8/11)患者切除單側(cè)腎上腺腫物，所切除腫物病理均為腎上腺皮質(zhì)腺瘤。術(shù)后隨訪8～58個月，均無復(fù)發(fā)，未切除側(cè)瘤體較前增大均小于1cm。7例CS患者術(shù)后均應(yīng)用糖皮質(zhì)激素替代治療；5例(5/7)復(fù)診空腹血糖水平較術(shù)前降低[4.56(1.24)mmol/Lvs.4.39(0.11)mmol/L]，術(shù)后收縮壓和舒張壓均較術(shù)前降低(分別為：135.0±17.1mmHgvs.133.4±15.6mmHg，91.8±11.5mmHgvs.87.2±7.2mmHg)，1例糖尿病患者術(shù)后可停用降糖藥，高血壓患者每日降壓藥物從術(shù)前的1.25種減少到術(shù)后的0.75種；4例SCS患者術(shù)后僅1例未應(yīng)用糖皮質(zhì)激素替代治療，3例(3/4)復(fù)診空腹血糖水平(分別為：4.41、4.75、7.95mmol/L)較術(shù)前(分別為4.38、4.67、4.14mmol/L)降低，術(shù)后收縮壓變化不明顯(130.3±19.0mmHgvs.130.3±17.6mmHg)，舒張壓較術(shù)前改善(74.0±7.2mmHgvs.68.7±4.2mmHg)，糖尿病患者每日降糖藥物從術(shù)前的4種減少到術(shù)后的2種。8例患者復(fù)診激素水平見圖2。

3 討 論

由雙側(cè)腎上腺孤立腺瘤引起的CS很少有文獻(xiàn)報道，常由影像學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)。目前CT和MRI等影像學(xué)檢查運用廣泛，且分辨率不斷提高，并具有無創(chuàng)性，在判斷單側(cè)或雙側(cè)腎上腺腫瘤的數(shù)量和位置方面具有優(yōu)勢，但缺點是無法分辨雙側(cè)腎上腺腫瘤的功能狀態(tài)。因此，如何鑒別功能優(yōu)勢側(cè)成為一大難點，以至于難以確定治療方案。

圖2 8例患者手術(shù)前后皮質(zhì)醇(A)和ACTH(B)對比Fig.2 Comparison of cortisol (A) and ACTH (B) before and after operation in 8 patients

本研究收集的11例確診患者中男1例，女10例，與CS的總體男女分布相一致。CT檢查BAA患者腎上腺腫物大多表現(xiàn)為低密度或等密度，其分辨率較高，可以發(fā)現(xiàn)1cm以下的腎上腺腫瘤，但例6患者的右側(cè)腎上腺CT示孤立腫物，術(shù)中卻發(fā)現(xiàn)2枚，考慮與當(dāng)時當(dāng)?shù)氐腃T分辨率及技師和閱片者的水平相關(guān)。

雙側(cè)腎上腺皮質(zhì)腺瘤可為一側(cè)優(yōu)勢一側(cè)無功能腺瘤，也可兩側(cè)皆為功能性腺瘤[15]。Builes-Monta?o等[13]采用腎上腺靜脈采血技術(shù)原理，經(jīng)過靜脈造影術(shù)準(zhǔn)確定位采血，采用經(jīng)醛固酮(aldosterone，ALD)校正的血皮質(zhì)醇水平來判斷雙側(cè)腎上腺占位所致庫欣綜合征患者哪一側(cè)腺瘤為優(yōu)勢側(cè)，并應(yīng)用組織學(xué)方法驗證了此方法的可行性。Guo等[16]建議運用AVS或131NP-59顯像為雙側(cè)腎上腺腫瘤治療前定位分泌側(cè)提供了依據(jù)。本研究中6例患者選用了AVS檢查來確定雙側(cè)腎上腺腫瘤各自的皮質(zhì)醇分泌能力和功能情況，為確定病變優(yōu)勢側(cè)進(jìn)而手術(shù)提供了依據(jù)。

Young等[5]報道了10例由雙側(cè)腎上腺腫塊引起的典型CS和SCS患者，所有患者均行AVS檢查，結(jié)果顯示直徑大的一側(cè)大多為優(yōu)勢側(cè)(1例患者兩側(cè)腺瘤直徑相同)。Builes-Monta?o等[13]則報道了1例雙側(cè)腎上腺腫塊引起的CS患者，皮質(zhì)醇分泌的優(yōu)勢側(cè)為結(jié)節(jié)較小的一側(cè)。本研究AVS檢查成功的患者中，2例(2/3)證實瘤體較大側(cè)為優(yōu)勢側(cè)，1例(1/3)瘤體較小側(cè)為優(yōu)勢側(cè)，與文獻(xiàn)報道的雙側(cè)腎上腺瘤患者較大一側(cè)多為優(yōu)勢側(cè)基本一致，也證實確實存在皮質(zhì)醇分泌優(yōu)勢側(cè)為結(jié)節(jié)較小一側(cè)的情況。術(shù)后1例(1/3)CS患者臨床表現(xiàn)較前好轉(zhuǎn)，2例(2/3)SCS患者臨床表現(xiàn)未變，復(fù)診內(nèi)分泌指標(biāo)較術(shù)前改善，高血壓及糖尿病患者血壓及血糖較前容易控制，進(jìn)一步證實AVS在雙側(cè)腎上腺腫瘤相關(guān)的CS中可作為手術(shù)前準(zhǔn)備及評估的重要指標(biāo)。

雖然AVS有較高的診斷價值，但在實際應(yīng)用中也存在一些問題。據(jù)文獻(xiàn)報道，即使在收容量高的醫(yī)學(xué)中心，有經(jīng)驗的放射科醫(yī)師的腎上腺靜脈采血成功率僅為70%～90%[17]。本研究收集的行腎上腺靜脈采血的6例患者中3例右側(cè)考慮取血未成功，成功率僅50%。成功采血的2例(2/3)患者，術(shù)后3個月復(fù)查小劑量地塞米松抑制試驗，抑制后血清皮質(zhì)醇仍未抑制到50nmol/L以下，均行對側(cè)腎上腺腫瘤切除術(shù)進(jìn)一步治療。采血準(zhǔn)確性不高且均為右側(cè)失敗，考慮其原因如下：①從解剖結(jié)構(gòu)來說，右側(cè)腎上腺靜脈接近直角匯人下腔靜脈且纖細(xì)變異性高，置管并取血較為困難，對術(shù)者技術(shù)能力要求高，為AVS的臨床應(yīng)用增加了困難[18]；②我院腎上腺靜脈取血導(dǎo)管較粗，無法進(jìn)入右側(cè)腎上腺靜脈，導(dǎo)管尖端僅定位于右腎上腺靜脈開口處取血，激素濃度易受開口處血流稀釋；③行AVS病例數(shù)量較少，操作人員技術(shù)不夠熟練。研究顯示術(shù)前CT檢查有助于判斷腎上腺靜脈的解剖結(jié)構(gòu)[18-19]，已有學(xué)者提出通過測量腎上腺素的方法來驗證導(dǎo)管置入的準(zhǔn)確性[5,20]，希望能不斷改進(jìn)和完善此項技術(shù)，降低操作者的操作難度，以提高準(zhǔn)確性，減少偏倚，使更多患者受益。

能否單純依據(jù)瘤體大小來判斷優(yōu)勢側(cè)呢？本組資料中共8例切除瘤體較大側(cè)，CS患者(6/8)術(shù)后典型癥狀、體征均好轉(zhuǎn)；SCS患者(2/8)臨床表現(xiàn)未變。共有5例(5/8)來院復(fù)診，內(nèi)分泌指標(biāo)均較術(shù)前改善，結(jié)合既往文獻(xiàn)報道和本院3例成功行AVS檢查的患者結(jié)果，建議臨床上暫無AVS開展條件時，可以考慮經(jīng)驗性切除瘤體較大側(cè)并觀察，但存在誤切非優(yōu)勢側(cè)風(fēng)險。雙側(cè)腎上腺腫瘤直徑相差不大時，建議行AVS檢查確定優(yōu)勢分泌側(cè)，目前相關(guān)研究及病例均較少，其規(guī)律有待于進(jìn)一步研究總結(jié)。

雙側(cè)腎上腺占位切除術(shù)[3]雖然能夠迅速改善CS患者的癥狀和體征，并長期改善患者的生活質(zhì)量，降低長期死亡發(fā)生率，但會引起腎上腺危象或Nelson綜合征[21-22]，患者需終生藥物替代治療。本研究病例經(jīng)單側(cè)手術(shù)治療后多數(shù)患者癥狀較前改善，進(jìn)一步證實優(yōu)勢側(cè)腎上腺腫瘤切除手術(shù)對治療由BAA所致CS是一個有效手段[23]。SCS患者雖無典型臨床表現(xiàn)，但若合并代謝異常，手術(shù)治療似乎更受推崇[24]，但對于SCS患者瘤體是否需全切還有爭議，Yasuda等[25]指出，采用腎上腺部分切除術(shù)也未必能夠保留正常的腎上腺皮質(zhì)功能。因此對于雙側(cè)腎上腺皮質(zhì)腺瘤致皮質(zhì)醇增多癥患者是否手術(shù)、選擇何種手術(shù)方案需臨床醫(yī)師依據(jù)患者具體情況仔細(xì)斟酌。

綜上所述，在臨床診療中如何鑒別雙側(cè)腎上腺孤立腺瘤引起的CS的優(yōu)勢側(cè)是一大難點，腎上腺靜脈采血可以為治療前定位分泌側(cè)提供依據(jù)，但成功率受技術(shù)限制，若無條件，可直接切除直徑較大占位并觀察。