丁恩華，錢施凱，孫露珠，杜思棋，吳 瓊

（徐州工程學(xué)院 化學(xué)化工學(xué)院，江蘇 徐州 221111）

苯佐卡因，又名氨基苯甲酸乙酯。苯佐卡因不僅是一種麻醉劑，還是一種重要的醫(yī)藥合成中間體，在醫(yī)學(xué)上有廣泛的應(yīng)用，因此，研究苯佐卡因的合成方法、優(yōu)化其反應(yīng)路線具有重要的現(xiàn)實(shí)意義。

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 試劑及儀器

試劑：對(duì)硝基苯甲酸（上海麥克林生化科技有限公司），無(wú)水乙醇（西隴化工股份有限公司），濃硫酸（上海博河精細(xì)化學(xué)品有限公司），無(wú)水碳酸鈉、無(wú)水氯化鈣（南京化學(xué)試劑股份有限公司），錫粒（上海申新再生金屬公司），鹽酸（上海振企化學(xué)試劑有限公司），冰乙酸（天津市福晨化學(xué)試劑廠），氨水（上海蘇懿化學(xué)試劑有限公司），溴化鉀（天津市福晨化學(xué)試劑廠）。

儀器：ALPHA傅里葉紅外光譜儀（德國(guó)Bruker公司），WRS-1B數(shù)字顯微熔點(diǎn)儀（上海申光儀器儀表有限公司），Bruker DPX 400 MHz核磁共振儀（德國(guó)Bruker公司），DF-101S集熱式恒溫加熱磁力攪拌器（鞏義市予化儀器有限責(zé)任公司），101電熱鼓風(fēng)干燥箱（北京中興偉業(yè)儀器有限公司），EL204電子天平［梅特勒-維多利儀器（上海）有限公司］。

1.2 合成方法

1.2.1 對(duì)氨基苯甲酸的制備（還原）

在干燥潔凈的100 mL單頸圓底燒瓶中，加入對(duì)硝基苯甲酸4 g（0.024 mol），錫粒8.6 g（0.072 mol），濃鹽酸20 mL。振搖混合均勻并加入磁性轉(zhuǎn)子，用恒溫加熱磁力攪拌器在95 ℃下加熱回流，大約反應(yīng)40 min后，對(duì)硝基苯甲酸和錫粒都溶解，溶液呈淡黃色透明狀，稍微冷卻后，將反應(yīng)液倒入燒杯中，用膠頭滴管慢慢滴加氨水，并不斷攪拌，此時(shí)，有大量白色沉淀出現(xiàn)，當(dāng)pH至8時(shí)，氫氧化錫沉淀完全。將乳濁液用布氏漏斗抽濾，沉淀用少量蒸餾水洗滌，濾液倒入燒杯中，并慢慢滴加冰醋酸，當(dāng)pH達(dá)到6后，這時(shí)有白色晶體產(chǎn)生，冰水浴冷卻后進(jìn)行抽濾，即得白色的對(duì)氨基苯甲酸晶體。

1.2.2 苯佐卡因的制備（酯化）

在干燥的100 mL的單頸圓底燒瓶中加入1 g對(duì)氨基苯甲酸，5 mL無(wú)水乙醇，逐漸加入濃硫酸1.25 mL，混合均勻后，裝上附有氯化鈣干燥管的球形冷凝管，用集熱式恒溫加熱磁力攪拌器水浴加熱，在80 ℃下回流加熱2.5 h。將反應(yīng)液倒入有50 mL的冷水中，在不斷攪拌下慢慢滴加10%碳酸鈉溶液，調(diào)節(jié)pH至8，此時(shí)有大量白色晶體產(chǎn)生，用布氏漏斗抽濾，即得粗制的苯佐卡因。

1.2.3 精制

將粗制的苯佐卡因置于裝有球形冷凝管的100 mL單頸圓底燒瓶中，加入10～15倍的50%乙醇，在水浴上70 ℃加熱溶解。稍冷，加活性炭脫色（活性炭用量視情況而定），加熱回流20 min，趁熱抽濾（布氏漏斗、抽濾瓶應(yīng)預(yù)熱）。將濾液趁熱轉(zhuǎn)移至燒杯中，用冰水浴冷卻，待結(jié)晶完全析出后，抽濾，用少量50%乙醇洗滌兩次，壓干，室溫真空干燥，即得純凈的苯佐卡因。

2 結(jié)果與討論

2.1 還原劑錫粒用量的選擇

根據(jù)上述還原反應(yīng)的實(shí)驗(yàn)步驟對(duì)錫粒的用量進(jìn)行探究。固定對(duì)硝基苯甲酸4 g（0.024 mol），濃鹽酸20 mL，反應(yīng)溫度95 ℃，反應(yīng)時(shí)間40 min，考察還原劑錫粒的用量對(duì)反應(yīng)產(chǎn)率的影響，篩選出合成對(duì)氨基苯甲酸產(chǎn)率最高的錫粒最佳用量。結(jié)果如表1所示。

根據(jù)表1數(shù)據(jù)可知，當(dāng)還原劑錫粒的摩爾數(shù)是原料對(duì)硝基苯甲酸摩爾數(shù)的2倍時(shí)，對(duì)氨基苯甲酸的產(chǎn)率較高，為85%。隨著錫粒的增加，對(duì)氨基苯甲酸的產(chǎn)率逐漸降低，當(dāng)錫粒的摩爾數(shù)為原料摩爾數(shù)的4倍時(shí)，產(chǎn)率只有70%左右。綜上所述，還原劑錫粒的摩爾數(shù)為原料的2倍時(shí)，對(duì)氨基苯甲酸的產(chǎn)率最高。

2.2 酸醇摩爾比用量的選擇

根據(jù)酯化反應(yīng)的實(shí)驗(yàn)步驟對(duì)對(duì)氨基苯甲酸和無(wú)水乙醇的摩爾比進(jìn)行探討。固定濃硫酸1.25 mL，反應(yīng)溫度80 ℃，反應(yīng)時(shí)間2.5 h，考察酸醇摩爾比對(duì)產(chǎn)物產(chǎn)率的影響，篩選出合成對(duì)氨基苯甲酸乙酯的最佳條件。結(jié)果如表2所示。

由表2數(shù)據(jù)分析可知，當(dāng)酸醇摩爾比為1∶5時(shí)，酯化反應(yīng)不完全，產(chǎn)率很低。隨著無(wú)水乙醇的用量增加，產(chǎn)物的收率在酸醇摩爾比1∶10時(shí)最高。在這個(gè)反應(yīng)中，乙醇既是反應(yīng)物也是溶劑。當(dāng)乙醇的用量較小時(shí)，乙醇不能完全覆蓋對(duì)氨基苯甲酸，使兩相無(wú)法混合均勻，反應(yīng)不充分。當(dāng)乙醇的用量過(guò)大時(shí)，稀釋了對(duì)氨基苯甲酸和催化劑濃硫酸的濃度，使反應(yīng)速率降低，相應(yīng)的收率也降低。綜上所述，酸醇摩爾比的最佳比例為1∶10，此時(shí)產(chǎn)率最高。

2.3 催化劑用量的選擇

根據(jù)酯化反應(yīng)的實(shí)驗(yàn)步驟對(duì)催化劑用量進(jìn)行探討。固定對(duì)氨基苯甲酸1 g（0.007 mol），無(wú)水乙醇5 mL（酸醇摩爾比1∶10），反應(yīng)時(shí)間2.5 h，反應(yīng)溫度80 ℃。考察催化劑用量對(duì)產(chǎn)物收率的影響，篩選出最佳反應(yīng)條件。結(jié)果如表3所示。

根據(jù)表3可知，隨著濃硫酸用量的增加，苯佐卡因的產(chǎn)率也隨之增加。催化劑用量過(guò)少對(duì)反應(yīng)不利，催化劑用量少，活性低，反應(yīng)速度慢，產(chǎn)率也低。綜上所述，當(dāng)催化劑用量的摩爾數(shù)是對(duì)氨基苯甲酸的3倍時(shí)，產(chǎn)率最高。

3 結(jié)構(gòu)表征

3.1 熔點(diǎn)測(cè)定

用WRS-1B數(shù)字顯微熔點(diǎn)儀測(cè)得初熔溫度是89.7 ℃，終熔溫度是90 ℃。查文獻(xiàn)值是88～89 ℃，可以初步判斷精制后所得的產(chǎn)物較純。

3.2 紅外光譜測(cè)定

用傅里葉紅外光譜儀測(cè)定苯佐卡因的紅外光譜，紅外光譜如圖1所示，紅外光譜數(shù)據(jù)分析如表4所示。

表4 苯佐卡因的紅外吸收峰歸屬

圖1 苯佐卡因的紅外光譜

3.3 核磁共振氫譜、碳譜測(cè)定

以CDCl3做溶劑，用Bruker DPX 400 MHz型核磁共振儀測(cè)得產(chǎn)品苯佐卡因的核磁共振氫譜和碳譜（見(jiàn)圖2和圖3），通過(guò)對(duì)譜圖進(jìn)行分析，產(chǎn)品純度較高，結(jié)構(gòu)正確。

1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.86 (d, J = 8.6 Hz, 2H),6.64 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 4.31 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.04 (s, 2H),1.36 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。

13C NMR（101 MHz, CDCl3）δ166.7, 150.7, 131.6, 120.1,113.8, 60.3, 14.4。

圖2 苯佐卡因的核磁共振H譜

圖3 苯佐卡因的核磁共振C譜