張楠，張兆宏，黃晶晶

河南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院普外腔鏡微創(chuàng)外科，鄭州453000

神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（neuroendocrine tumor，NET）可發(fā)生于全身多個(gè)組織和器官，其中以胃腸胰神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤最為常見(jiàn)，占所有NET的55%～70%[1]。由于長(zhǎng)期對(duì)NET的認(rèn)識(shí)不足，導(dǎo)致過(guò)去30多年中患者的生存期無(wú)明顯改善。近年來(lái)，隨著對(duì)NET的高度關(guān)注及診斷水平的不斷提高，NET的發(fā)病率逐年增高，由1975年的1/10萬(wàn)上升至2010年的5.4/10萬(wàn)[2]，相關(guān)學(xué)者對(duì)NET的認(rèn)識(shí)及探索也正逐步加深。胃神經(jīng)內(nèi)分泌癌（gastric neuroendocrine carcinoma，G-NEC）是一種惡性程度較高、預(yù)后較差的特殊類型的NET，因其具有獨(dú)特的病理學(xué)特點(diǎn)及生物學(xué)行為而成為近年來(lái)的研究焦點(diǎn)。本研究對(duì)3例G-NEC患者的病歷資料進(jìn)行總結(jié)，并復(fù)習(xí)國(guó)內(nèi)相關(guān)文獻(xiàn)，初步探討G-NEC患者的臨床特征、治療及預(yù)后情況，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2014年2月至2017年9月河南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院普外腔鏡微創(chuàng)外科收治的3例G-NEC患者的病歷資料。3例G-NEC患者均為男性；年齡60～67歲；腫瘤直徑4.0～5.5 cm；病程4個(gè)月～3年，主要癥狀為腹脹、腹痛和嘔血等。

1.2 治療方法

3例G-NEC患者均按照D2淋巴結(jié)廓清標(biāo)準(zhǔn)行腹腔鏡下胃癌根治術(shù)，術(shù)后行依托泊苷聯(lián)合順鉑（EP）方案化療。EP方案：順鉑 25 mg/m2，第 1～3天；依托泊苷100 mg/m2，第1～3天，21天為1個(gè)周期。2例患者術(shù)后2周開始按時(shí)足量完成6個(gè)周期化療，1例患者因術(shù)后出現(xiàn)吻合口瘺而延遲至術(shù)后3個(gè)月開始第1個(gè)周期化療，化療1個(gè)周期后因出現(xiàn)嚴(yán)重惡心、嘔吐而拒絕后續(xù)化療?；颊叱鲈汉?，采用返院復(fù)查的方式對(duì)患者進(jìn)行隨訪，隨訪日期截至2017年9月。

1.3 文獻(xiàn)回顧方法

以“胃”“神經(jīng)內(nèi)分泌癌”為檢索詞，檢索2010—2017年中國(guó)知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫(kù)收錄的關(guān)于G-NEC的文獻(xiàn)，最終納入中文文獻(xiàn)6篇，專家共識(shí)1篇，共184例G-NEC患者。其中專家共識(shí)為中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤專家委員會(huì)關(guān)于胃腸道神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的共識(shí)[2]；中文文獻(xiàn)為袁達(dá)偉等[3]對(duì)21例胃小細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌患者臨床診治特點(diǎn)的分析，董銳增等[4]對(duì)23例胃低分化神經(jīng)內(nèi)分泌癌患者臨床特征和預(yù)后的分析，劉昊等[5]對(duì)17例胃小細(xì)胞癌患者臨床特征的分析，并總結(jié)其診斷和治療方法，寇玉等[6]對(duì)42例G-NEC患者臨床特征及預(yù)后的分析，魏建明等[7]對(duì)40例G-NET患者臨床病理特征、診斷要點(diǎn)、治療方法及預(yù)后的分析，黃帥等[8]對(duì)41例胃小細(xì)胞癌患者臨床特征的分析及對(duì)預(yù)后因素的探討。

1.4 分析方法

收集本院收治的3例G-NEC患者的手術(shù)情況、病理分型、影像學(xué)檢查[數(shù)字化X線攝影（digital radiography，DR）、CT]術(shù)后病理情況等臨床資料；將入選文獻(xiàn)中的病例結(jié)合本文病例，復(fù)習(xí)分析2010—2017年7年間國(guó)內(nèi)報(bào)道的184例G-NEC患者的臨床資料，并總結(jié)G-NEC的臨床特征，包括性別、發(fā)病年齡、發(fā)病部位等。

2 結(jié)果

2.1 臨床表現(xiàn)及隨訪結(jié)果

本院收治的3例G-NEC患者的胃癌Borrmann分型均為Ⅲ型（潰瘍浸潤(rùn)型），其中2例腫瘤累及胃壁近全層，1例浸潤(rùn)至漿膜層；腫瘤位于賁門2例，胃竇l例；1例網(wǎng)膜組織檢出腫瘤結(jié)節(jié)；1例有脈管癌栓形成并神經(jīng)浸潤(rùn)；1例有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（11/28）。3例G-NEC患者均獲得隨訪，1例患者術(shù)后2年仍生存，無(wú)復(fù)發(fā)；l例患者于術(shù)后10個(gè)月出現(xiàn)廣泛肝轉(zhuǎn)移，目前術(shù)后14個(gè)月仍生存；1例術(shù)后6個(gè)月未發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移征象。（表1）

表1 3例G-NEC患者的臨床特征

2.2 影像學(xué)及病理學(xué)檢查結(jié)果

3例G-NEC患者的術(shù)前胸部DR、全腹CT檢查均未見(jiàn)明顯轉(zhuǎn)移病灶，癌胚抗原（carcino-embryonic antigen，CEA）、糖類抗原19-9（carbohydrate antigen，CA19-9）、糖類抗原 153（carbohydrate antigen 153，CA153）、糖類抗原 72-4（carbohydrate antigen 72-4，CA72-4）、糖類抗原 125（carbohydrate antigen 125，CA125）、甲胎蛋白（α-fetoprotein，AFP）等腫瘤標(biāo)志物水平均無(wú)異常；腹部CT檢查均提示局部胃壁增厚，明顯強(qiáng)化，黏膜不光整，可見(jiàn)潰瘍形成。免疫組化結(jié)果顯示：3例G-NEC患者的病理切片均表現(xiàn)為典型彌漫燕麥樣小細(xì)胞，細(xì)胞質(zhì)少，細(xì)胞核染色質(zhì)細(xì)膩，壞死明顯，均可見(jiàn)病理核分裂象。3例G-NEC患者的免疫組化結(jié)果均提示NET（G3），其中1例患者術(shù)前檢查提示腺癌，與術(shù)后病理學(xué)檢查結(jié)果不符，另2例患者手術(shù)前后病理學(xué)診斷結(jié)果一致。（圖 1）

圖1 G-NEC患者的病理圖片（HE染色）

2.3 既往文獻(xiàn)報(bào)道的G-NEC患者的臨床特征

對(duì)184例文獻(xiàn)報(bào)道的G-NEC患者的臨床特征進(jìn)行分析，結(jié)果顯示：184例G-NEC患者中，男性所占比例高于女性；年齡為19～84歲，平均（63.5±2.5）歲；腫瘤直徑1.0～20.0 cm，平均（6.15±1.5）cm；腫瘤發(fā)病部位以賁門及胃底多見(jiàn)；大體病理分型以潰瘍型為主；TNM分期以Ⅲ～Ⅳ期為主，占81.5%（150/184）；就診時(shí)發(fā)現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移30例（16.3%），淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移144例（78.3%）；治療方案以根治性手術(shù)為主，術(shù)后輔助化療；1年生存率約為65.29%，5年生存率約為11.41%。（表2）

表2 既往文獻(xiàn)報(bào)道的184例G-NEC患者的臨床特征

3 討論

G-NEC屬于消化系統(tǒng)NET中較為罕見(jiàn)的一種類型[9]。參照2010年WHO最新的NET分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)[10]，按照組織分化程度和細(xì)胞增殖活性分級(jí)G-NEC屬于G3級(jí)。相關(guān)研究表明，G-NEC的發(fā)病率占同期胃癌患者的0.50%～0.83%[2-4]，其中男性所占比例明顯高于女性，男女比例約為4.2∶1，≥60歲的老年男性為G-NEC高發(fā)人群。G-NEC具有攻擊性的生物學(xué)行為，其淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率高，易出現(xiàn)早期肝轉(zhuǎn)移，故該類患者的預(yù)后較差[11]。本研究報(bào)道的3例GNEC患者中，1例發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（11/28），1例網(wǎng)膜組織檢出腫瘤結(jié)節(jié)，足以證實(shí)G-NEC具有高度侵襲性。G-NEC患者的臨床表現(xiàn)與胃腺癌無(wú)明顯差別，CT檢查鑒別G-NEC與其他類型胃癌的特異度較低[12]，腫瘤標(biāo)志物檢查對(duì)鑒別G-NEC也無(wú)明顯臨床意義，因而導(dǎo)致臨床G-NEC的誤診率較高。G-NEC的術(shù)前診斷主要依賴于內(nèi)鏡下病理活檢聯(lián)合CGA、Syn、CD56和Ki-67等特異性免疫組化標(biāo)志指數(shù)檢測(cè)。對(duì)于指導(dǎo)G-NEC治療具有重要意義[13]。近年來(lái)，生長(zhǎng)抑素受體顯像（SRS）逐漸成為NET的一種重要診斷方式，可用于定位原發(fā)灶、評(píng)估腫瘤分期及篩選出轉(zhuǎn)移患者接受多肽受體放射性核素治療。

G-NEC的治療主要采取以手術(shù)為主的綜合治療模式，手術(shù)范圍及方式取決于原發(fā)腫瘤的部位、大小、浸潤(rùn)程度、淋巴結(jié)受累及轉(zhuǎn)移、是否有多發(fā)病灶或合并其他腫瘤等。黃帥等[8]研究認(rèn)為，手術(shù)治療是改善G-NEC預(yù)后的關(guān)鍵，而術(shù)后綜合治療方案的選擇仍需優(yōu)化。G-NEC的侵襲性較高，對(duì)于無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的患者一般選擇根治性切除手術(shù)及區(qū)域淋巴結(jié)清掃術(shù)治療，若腫瘤直徑≤2 cm也可以選擇內(nèi)鏡下切除或楔形切除[14]；對(duì)于轉(zhuǎn)移灶數(shù)目＜3處的患者可考慮手術(shù)切除原發(fā)病灶及轉(zhuǎn)移病灶。還有研究結(jié)果顯示，選擇性行肝轉(zhuǎn)移病灶切除可實(shí)現(xiàn)G-NEC患者長(zhǎng)期生存[15]，而非根治性的減瘤手術(shù)主要適用于因瘤體壓迫或因激素異常分泌引起癥狀的G-NEC患者；對(duì)于轉(zhuǎn)移灶無(wú)法切除的G-NEC患者，如果原發(fā)灶小且無(wú)癥狀或相對(duì)不穩(wěn)定，則不建議對(duì)原發(fā)灶進(jìn)行手術(shù)治療[16]。本文報(bào)道的3例G-NEC患者的病灶相對(duì)局限，均接受了D2淋巴結(jié)廓清的標(biāo)準(zhǔn)化腹腔鏡輔助胃癌根治術(shù)，文獻(xiàn)復(fù)習(xí)所報(bào)道的184例患者大多數(shù)也采取了以根治性手術(shù)為核心的治療方式。

G-NEC的手術(shù)適應(yīng)證及操作規(guī)范已達(dá)成廣泛共識(shí)，而術(shù)后綜合治療的意見(jiàn)尚未統(tǒng)一，因而成為有望改善預(yù)后的探索熱點(diǎn)。以往沿用胃腺癌的綜合治療方案對(duì)G-NEC患者進(jìn)行治療，但療效較差。近年來(lái)，全身化療、生物治療、分子靶向治療、肝轉(zhuǎn)移灶栓塞化療、射頻消融及肝移植正逐步成為針對(duì)進(jìn)展期G-NEC的主要輔助治療手段。關(guān)于化療，使用針對(duì)胃小細(xì)胞癌的化療方案治療G-NEC可能會(huì)比傳統(tǒng)胃腺癌的化療方案取得更好的療效[17-19]。目前，臨床上多采用EP方案對(duì)進(jìn)展期尤其是小細(xì)胞類型的G-NEC進(jìn)行輔助化療。本文報(bào)道的3例G-NEC患者及文獻(xiàn)復(fù)習(xí)中多數(shù)患者也采用EP方案化療，但均未接受其他綜合治療方案。近年來(lái)，關(guān)于長(zhǎng)效生長(zhǎng)抑素類似物（奧曲肽或蘭瑞肽）、雷帕霉素靶蛋白抑制劑——依維莫司對(duì)G-NEC臨床治療的研究報(bào)道越來(lái)越多，但具體療效仍缺乏大量循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。對(duì)于NEC肝轉(zhuǎn)移灶的臨床研究也逐漸趨于成熟，小樣本回顧性研究資料表明，局部栓塞化療、射頻消融、肝移植等局部治療可以提高癥狀緩解率并延長(zhǎng)緩解期，但對(duì)于是否能延長(zhǎng)患者的總生存期尚缺乏多中心大樣本前瞻性研究，而針對(duì)其他轉(zhuǎn)移灶的局部治療尚未達(dá)成共識(shí)[20-24]。

胃腸道神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的預(yù)后差異較大，腫瘤直徑≤2 cm、腫瘤局限于黏膜和黏膜下層的患者，其預(yù)后與良性腫瘤相似；腫瘤直徑＞2 cm、有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移者，預(yù)后較差；多灶或混合性類癌及小細(xì)胞NEC的預(yù)后更差[25]?；颊哳A(yù)后差的原因可能與腫瘤在診斷時(shí)即伴有轉(zhuǎn)移，生物學(xué)行為惡性程度高、增殖活躍、常伴脈管和神經(jīng)浸潤(rùn)有關(guān)。G-NEC的總體預(yù)后較差，本文回顧相關(guān)文獻(xiàn)總結(jié)G-NEC患者的1年生存率約為65.29%，5年生存率約為11.41%，由于樣本量較小，且各級(jí)醫(yī)院在診治水平上存在差異，因此該數(shù)據(jù)只能作為參考，關(guān)于G-NEC患者生存期的研究尚需要進(jìn)行大樣本、多中心研究。

綜上所述，G-NEC的早期臨床特征與腺癌無(wú)明顯差別，除內(nèi)鏡活檢及免疫組織化學(xué)檢查外缺乏特異性診斷指標(biāo)，因此誤診率較高。由于G-NEC的治療與腺癌不同，術(shù)前明確診斷尤為重要。G-NEC具有惡性生物學(xué)行為，預(yù)后不良[26]，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和肝臟轉(zhuǎn)移的發(fā)生率較高，目前主要采取以根治性手術(shù)為主的綜合治療模式，術(shù)后應(yīng)加強(qiáng)隨訪，針對(duì)性的術(shù)后輔助治療有望提高患者的生存率，但具體方案有待進(jìn)一步優(yōu)化。