成振江 張玲慧 曹永智

摘要 砷是國際癌癥研究機構確認的人類致癌物，通過各種途徑進入人體，可致肺癌、皮膚癌、膀胱癌等多種內臟癌。國內外對砷所致肝臟、皮膚損傷的機制的研究較多，但對砷所致肺損傷的研究較少。為此，我們結合國內外有關文獻及臨床經驗對砷暴露對肺損傷機制研究進展進行闡述，介紹了砷進入人體的途徑及對肺臟的影響、砷致肺損傷的機制（包括氧化損傷、細胞凋亡、免疫抑制及調節(jié)基因表達4個方面），為全面認識砷暴露致肺損傷的機制提供理論依據。

關鍵詞 砷；肺損傷；機制

砷在地球上廣泛存在，是國際癌癥研究機構（IARC）確認的致癌物。研究證實，長期砷暴露可導致高血壓、貧血、慢性支氣管炎、各種癌癥的患病風險增加。結合國內外有關文獻及臨床經驗對砷暴露對肺損傷機制的研究進展做如下闡述。

砷進入人體的途徑及對肺臟的影響

砷其實普遍存在于自然界中，大部分是以化合態(tài)存在，包括無機砷和有機砷。砷通過各種途徑進入人體，經呼吸道或皮膚接觸或飲用水及食物接觸進入人體，砷吸收后會隨血液運行，以二甲基腫酸（DMA）形式蓄積在各組織器官中，腎臟、肺和肝的含量較高。人群試驗證實，與對照人群相比，燃用高砷煤確實會導致患者的肺功能改變，表現(xiàn)為限制性的通氣功能障礙。凌敏等用亞砷酸鈉（NaAsO2）1.0μmol/L處理人胚肺成纖維（HELF）細胞30代后，可引起HELF細胞增殖加快，這與國外學者的研究一致，不同肺損害病例患者血清C反應蛋白水平均顯著高于正常人群，說明空氣中的砷隨呼吸進入肺部后引起呼吸系統(tǒng)炎性反應，隨著吸人時間的持續(xù)增加和吸入總量的增多，引發(fā)肺部損害。雷菊紅等對34例燃煤型砷中毒患者經肺活檢術檢查顯示，病理切片鏡下有以炎性細胞浸潤為主，肺泡壁水腫、Ⅱ型上皮細胞變性壞死、中性粒細胞浸潤、肺間質膠原纖維增生等肺間質纖維化、肺間質纖維化并發(fā)炎性病變等特征。

砷致肺損傷的機制研究

砷對肺損傷的影響是多方面的，結合國內外有關文獻總結出其損傷機制主要有氧化損傷、細胞凋亡、免疫抑制及調節(jié)基因表達4個方面。

氧化損傷：砷進人體內后，誘導機體產生大量的活性氧自由基（ROS），破壞了體內氧化與抗氧化平衡，進而引起細胞DNA損傷。董娟娟等分別將不同濃度的NaAsO2（0-30μmmol/L）染毒人胚肺成纖維細胞（HELF）24 h、48 h、72 h，結果發(fā)現(xiàn)，各濃度NaAsO2染毒后細胞抑制率均升高，HELF細胞抑制率與NaAsO2濃度和作用時間均呈正相關。SOD和谷胱甘肽過氧化物酶《GSH-Px）活性均隨NaAsO2染毒劑量升高而降低，隨染毒時間延長而降低，且都存在劑量一時間交互作用。各劑量組二醛（MDA）含量隨NaAsO2染毒劑量升高而升高，隨染毒時間延長而升高，差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05），這與某些研究結果一致。

細胞凋亡：目前國內外研究公認的是，砷及其砷化物誘導細胞凋亡是砷細胞毒性的可能機制之一。有關資料報告，用小細胞肺癌（SCLC）細胞暴露于三氧化二砷48h后，癌細胞線粒體功能發(fā)生障礙，進而導致癌細胞的凋亡，最為常見的是臨床應用砷劑治療腫瘤，就是利用這一原理的。

免疫抑制：研究發(fā)現(xiàn)，長期無機砷暴露會使人類肺泡巨噬細胞失去黏附力，造成吞噬功能受損，形態(tài)發(fā)生改變，減少巨噬細胞表面標志物的表達，提高單核細胞表面標志物CD14的表達，嚴重損害單核細胞源巨噬細胞的分化特征。長期砷暴露還可以通過抑制CD4+T細胞活化和增殖、誘導CD4+T細胞凋亡，降低CD4/CD8的比值，使得IL-2分泌也隨之減少。在無機砷暴露小鼠肺組織中還發(fā)現(xiàn)，體液免疫反應轉錄基因、Toll樣受體家族（TLRs）、細胞因子受體等發(fā)生下調，而且細胞黏附、轉移相關基因也發(fā)生下調。因此，長期砷暴露導致機體的免疫細胞和免疫分子受到損傷，免疫功能受到抑制，這種不完整的免疫系統(tǒng)會增加機會性感染的發(fā)生，并且一些抗原、腫瘤細胞分泌抗炎介質，逃避宿主的免疫監(jiān)視，為疾病、腫瘤的發(fā)生提供機會。韓雪等通過測定煤炭污染型砷中毒患者人體免疫機制的重要指標血清IL-2、TNF含量，發(fā)現(xiàn)IL-2、TNF水平下降，導致砷中毒患者免疫功能隨之下降。

調節(jié)基因表達：目前研究證實砷可以致癌，其原理是砷化物可引發(fā)原癌基因低甲基化，致使DNA異常甲基化，從而改變了DNA構型、DNA穩(wěn)定性，比較常見的是DNA甲基轉移酶3a和DNA甲基轉移酶3hmRNA表達水明顯下降，這樣誘導了異常表達，從而誘導細胞癌變。

砷是國際癌癥研究機構確認的人類致癌物，砷及其化合物在地球上廣泛分部，通過各種途徑進入人體，經呼吸道或皮膚接觸或飲用水及食物接觸而進人人體，可致多系統(tǒng)損傷。可致肺癌、皮膚癌、膀胱癌等多種內臟癌。砷其實普遍存在于自然界中，大部分是以化合態(tài)存在，包括無機砷和有機砷。砷通過各種途徑進入人體，經呼吸道或皮膚接觸或飲用水及食物接觸而進人人體，砷吸收后會隨血液運行，以二甲基胂酸形式蓄積在各組織器官中，以腎臟、肺和肝的含量較高。砷對肺損傷的影響是多方面的，筆者結合國內外有關文獻總結出其損傷機制主要有氧化損傷、細胞凋亡、免疫抑制及調節(jié)基因表達。砷暴露對接觸人群健康的影響越來越大，對于砷暴露引起肺損傷機制盡管有諸多的研究成果，但缺乏多中心、大規(guī)模的特征人群流行病學研究。還需進一步明確砷中毒機制，以便為暴露人群提供有效的預防治療措施。