曾正中

摘 要 衰老性肌萎縮是一種與衰老相關(guān)的骨骼肌質(zhì)量和功能缺失的綜合征，運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練能通過(guò)調(diào)控自噬及依賴自噬的骨骼肌線粒體質(zhì)量控制維持骨骼肌質(zhì)量和功能以防治衰老性肌萎縮，但其分子機(jī)制尚不清楚，該文綜述了衰老性肌萎縮的自噬調(diào)控及運(yùn)動(dòng)干預(yù)機(jī)制研究，旨在為相關(guān)領(lǐng)域的研究提供參考。

關(guān)鍵詞 衰老性肌萎縮 自噬 線粒體質(zhì)量控制 運(yùn)動(dòng)

中圖分類號(hào)：R455 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A

隨著中國(guó)逐步進(jìn)入老齡化社會(huì)，與衰老相關(guān)的疾病越來(lái)越引起人們注意，其中，衰老性肌萎縮由于與衰老及死亡關(guān)系密切，進(jìn)而影響社會(huì)經(jīng)濟(jì)狀況，近年來(lái)逐漸引起人們關(guān)注，有研究表明，藥物治療衰老性肌萎縮效果不明顯，而非藥物的干預(yù)可能是唯一適合的方法。

運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練可以改善老年人的肌肉質(zhì)量和功能，防止肌肉殘損和萎縮。對(duì)于衰老性肌萎縮來(lái)說(shuō)，運(yùn)動(dòng)也許是最有效的干預(yù)手段改善其結(jié)構(gòu)和功能。有研究表明，規(guī)律的運(yùn)動(dòng)鍛煉能阻止衰老性肌萎縮的發(fā)生。目前，對(duì)運(yùn)動(dòng)干預(yù)衰老性肌萎縮的機(jī)制研究較少，本文著眼于衰老性肌萎縮的自噬調(diào)控機(jī)制，探討運(yùn)動(dòng)干預(yù)衰老性肌萎縮的自噬調(diào)控機(jī)制，為衰老性肌萎縮的研究提供新的視角。

衰老性肌萎縮是一種與衰老相關(guān)的骨骼肌質(zhì)量和功能缺失的綜合征，其發(fā)病原因包括肌肉的廢用、內(nèi)分泌功能的改變、慢性疾病、炎癥、胰島素抵抗及營(yíng)養(yǎng)的缺失，雖然不是直接致死因素，但衰老性肌萎縮嚴(yán)重影響了機(jī)體的健康及功能，增加了衰老相關(guān)疾病和損傷，降低了老年人的生活質(zhì)量，據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計(jì)，未來(lái)二十年，60歲以上的人口將繼續(xù)增多，衰老性肌萎縮的發(fā)病也將明顯增加。

研究表明，II型骨骼肌纖維細(xì)胞凋亡和壞死是衰老性肌萎縮明顯的特征，事實(shí)上，蛋白質(zhì)和合成和降解之間的不平衡引起了骨骼肌的變化。受多種因素影響，衰老性的骨骼肌蛋白質(zhì)合成減少以及降解增多導(dǎo)致了肌萎縮。近年的研究證實(shí)，衰老性肌萎縮中存在自噬信號(hào)功能的缺失，影響了骨骼肌蛋白合成與分解平衡。

1骨骼肌自噬調(diào)控與運(yùn)動(dòng)

自噬是細(xì)胞通過(guò)雙層或多層膜結(jié)構(gòu)自我吞噬內(nèi)某些細(xì)胞質(zhì)底物，形成自噬體，并通過(guò)不同的路徑將底物運(yùn)送到溶酶體進(jìn)行降解的過(guò)程，通過(guò)自噬，細(xì)胞質(zhì)內(nèi)某些細(xì)胞器能夠完成更新并產(chǎn)生能量復(fù)合物，滿足生物能量需求，同時(shí)減少細(xì)胞自身能量消耗。

1.1 AMPK的調(diào)節(jié)

作為調(diào)控骨骼肌穩(wěn)態(tài)的重要因子，腺苷酸活化蛋白激酶通過(guò)自噬途徑調(diào)控蛋白合成和降解，通過(guò)調(diào)控轉(zhuǎn)錄因子FoxO3活性參與了自噬的轉(zhuǎn)錄調(diào)控，通過(guò)ULK1磷酸化作用，參與自噬蛋白的翻譯后調(diào)控， 被認(rèn)為是哺乳動(dòng)物骨骼肌中運(yùn)動(dòng)誘導(dǎo)自噬的一個(gè)主要的調(diào)控器。

在運(yùn)動(dòng)和營(yíng)養(yǎng)缺乏條件下，磷酸化的腺苷酸活化蛋白激酶促進(jìn)了生物能量穩(wěn)定，并通過(guò)磷酸化mTOR抑制其通路。mTORC1是對(duì)營(yíng)養(yǎng)及生長(zhǎng)因子的敏感的蛋白翻譯過(guò)程的一個(gè)主要的復(fù)合物，目前被認(rèn)為是骨骼肌中抑制自噬發(fā)生的一個(gè)主要的自噬調(diào)控機(jī)制器，mTOR通過(guò)絲氨酸磷酸化ULK1，阻止自噬體形成。

1.2 IGF-1-Akt-TOR通路的調(diào)節(jié)

通過(guò)胰島素激活A(yù)kt能抑制依賴FoxO相關(guān)轉(zhuǎn)錄，而骨骼肌IGF-1受體缺失的小鼠降低了骨骼肌質(zhì)量和纖維數(shù)量，表明運(yùn)動(dòng)誘導(dǎo)有利于衰老相關(guān)的骨骼肌自噬抑制。FoxO能進(jìn)入細(xì)胞核與DNA鏈接，上調(diào)泛素連接酶的表達(dá)，通過(guò)自噬溶酶體和泛素化途徑啟動(dòng)損傷細(xì)胞器的清除。

在蛋白質(zhì)合成與分解過(guò)程中，通過(guò)進(jìn)食及機(jī)械負(fù)荷能誘導(dǎo)mTOR參與合成代謝，而通過(guò)雷帕霉素或饑餓的抑制能導(dǎo)致自噬。

2骨骼肌線粒體質(zhì)量控制與運(yùn)動(dòng)

衰老性肌萎縮是一種與骨骼肌質(zhì)量和功能相關(guān)的疾病，相關(guān)研究表明，骨骼肌線粒體質(zhì)量控制與衰老性肌萎縮關(guān)系密切，線粒體生物合成與線粒體自噬對(duì)于維系線粒體質(zhì)量控制有著顯著影響，二者相互協(xié)調(diào)，控制并維護(hù)著線粒體穩(wěn)定，多種的信號(hào)通路參與調(diào)控。運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練可以通過(guò)激活線粒體生物合成和線粒體自噬，改善線粒體的功能，對(duì)包括衰老性肌萎縮在內(nèi)的多種老年慢性疾病有著重要作用。

線粒體質(zhì)量控制包括線粒體的識(shí)別、保護(hù)以及補(bǔ)救過(guò)程，以減少線粒體的損傷，保障線粒體的完整性和功能的穩(wěn)定。線粒體質(zhì)量控制包括三個(gè)主要階段，（1）折疊異常或損傷線粒體通過(guò)蛋白水解系統(tǒng)降解，基質(zhì)和內(nèi)膜中的分子伴侶和ATP依賴性蛋白酶促進(jìn)其降解。（2）線粒體融合和分裂是質(zhì)量控制的第二個(gè)階段。（3）受損的線粒體最終能通過(guò)選擇性自噬清除，線粒體選擇特定標(biāo)記的損傷線粒體，募集其進(jìn)入隔離膜通過(guò)自噬清除。

2.1線粒體自噬與運(yùn)動(dòng)

線粒體自噬是指細(xì)胞通過(guò)自噬選擇特定標(biāo)記的損傷線粒體的過(guò)程。線粒體自噬是一個(gè)高度的選擇性過(guò)程，通過(guò)識(shí)別損傷的線粒體及誘導(dǎo)自噬促使異常的或者不需要的線粒體清除。

選擇性的線粒體自噬被PINK1/Parkin信號(hào)通路系統(tǒng)識(shí)別，信號(hào)通路通過(guò)線粒體蛋白泛素化識(shí)別受損的線粒體，線粒體功能蛋白作為自噬接受器募集自噬體清除受損線粒體。絲氨酸/蘇氨酸激酶能磷酸化泛素連接酶Parkin， 促使胞漿中的Parkin被選擇性地募集到膜電位降低的線粒體上，介導(dǎo)線粒體自噬。被募集到線粒體上后促使底物泛素化參與線粒體的自噬， 在這個(gè)過(guò)程中泛素粘附調(diào)節(jié)因子p62也被募集到線粒體上，粘附泛素化的線粒體蛋白和自噬標(biāo)志物在自噬體膜上，啟動(dòng)了線粒體自噬，進(jìn)一步研究證實(shí)， p62 既可以通過(guò)聚合其他的p62 分子來(lái)聚合發(fā)生泛素化的蛋白，也能夠與自噬標(biāo)志物相結(jié)合以招募泛素化的底物至自噬體。

研究表明，運(yùn)動(dòng)干預(yù)高脂膳食誘導(dǎo)的營(yíng)養(yǎng)性肥胖小鼠模型中，PINK1均 適 應(yīng) 性 增 加，耐力運(yùn)動(dòng)后蛋 白表達(dá)增加明顯。有研究表明，5個(gè)月的自由轉(zhuǎn)輪運(yùn)動(dòng)，增加了成年雌性大鼠骨骼肌BNIP3蛋白水平。提示在運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練干預(yù)的骨骼肌線粒體自噬過(guò)程中此也許有著重要的作用。

2.2線粒體生物合成與運(yùn)動(dòng)

線粒體生物合成是指在一個(gè)細(xì)胞的生命周期中線粒體的增殖，以及線粒體的系統(tǒng)合成和個(gè)體合成過(guò)程。細(xì)胞中線粒體不斷的生成，衰老的和損傷的線粒體也在不斷的從細(xì)胞體中去除，線粒體水平在這種動(dòng)態(tài)平衡中得到維系。

線粒體生物合成是一個(gè)復(fù)雜的過(guò)程，被關(guān)鍵的線粒體調(diào)控器控制。其核編碼蛋白過(guò)氧化物酶增殖激活受體-輔助激活物在線粒體生物合成中起著中心調(diào)控作用，線粒體生物合成通過(guò)過(guò)氧化物酶增殖激活受體-輔助激活物途徑促進(jìn)線粒體生物合成。

運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練除了直接影響過(guò)氧化物酶增殖激活受體-輔助激活物的表達(dá)，還可以通過(guò)干預(yù)其的轉(zhuǎn)錄調(diào)控、信號(hào)通路調(diào)控以及神經(jīng)反饋性調(diào)控等途徑影響其表達(dá)。研究表明，耐力運(yùn)動(dòng)和抗阻運(yùn)動(dòng)可通過(guò)影響過(guò)氧化物酶增殖激活受體-輔助激活物啟動(dòng)子的不同作用元件，如cAMP和的結(jié)合位點(diǎn)，促進(jìn)其轉(zhuǎn)錄進(jìn)而上調(diào)其表達(dá)。實(shí) 驗(yàn) 證 實(shí)， 耐 力 運(yùn) 動(dòng) 能 夠 激 活p38MAPK 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，通過(guò)激活上 游轉(zhuǎn) 錄 因 子 ，并抑制其產(chǎn) 生阻 遏 作 用的結(jié)合蛋白。另外，運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練也能通過(guò)神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)影響其的表達(dá)，運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元興奮及腎上腺素分泌增加引起的ATP及鈣離子濃度的改變通過(guò)激活腺苷酸活化蛋白激酶活化轉(zhuǎn)錄因子，進(jìn)而引導(dǎo)轉(zhuǎn)錄。

線粒體自噬和線粒體生物合成是密切相關(guān)的，二者之間的協(xié)調(diào)平衡是線粒體適應(yīng)的先決條件。有研究表明，運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練激活線粒體自噬的同時(shí)，也增加了線粒體生物合成標(biāo)記蛋白的表達(dá)。表明在運(yùn)動(dòng)干預(yù)骨骼肌適應(yīng)過(guò)程中，自噬影響了線粒體生物合成，自噬是線粒體合成過(guò)程中一個(gè)重要的調(diào)控器，基于目前的發(fā)現(xiàn)，耐力性運(yùn)動(dòng)調(diào)控了線粒體生物合成、自噬和線粒體自噬，保證了線粒體的動(dòng)態(tài)平衡。

3小結(jié)及展望

衰老性肌萎縮是一種由于在衰老進(jìn)程中由于蛋白質(zhì)合成和降解間的不平衡導(dǎo)致的骨骼肌的質(zhì)量和功能降低的老年病，嚴(yán)重影響了人們的生活質(zhì)量，隨著我國(guó)逐漸進(jìn)入老年社會(huì)，老年性疾病逐漸引起人們重視和關(guān)注。自噬是一種在衰老進(jìn)程中清除功能異常的細(xì)胞器及受損大分子的降解過(guò)程，自噬及和依賴自噬的骨骼肌線粒體質(zhì)量控制有利于維持骨骼肌質(zhì)量和功能，運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練能通過(guò)調(diào)控自噬及骨骼肌線粒體質(zhì)量控制防治衰老性肌萎縮以促進(jìn)健康。文章分析了運(yùn)動(dòng)干預(yù)衰老性肌萎縮的自噬調(diào)控機(jī)制，為運(yùn)動(dòng)防治衰老性肌萎縮提供了新的視角和理論依據(jù)，而隨著研究的深入，是否存在新的靶點(diǎn)及其他有效的干預(yù)手段是值得思考的問(wèn)題。