王汝琳

(安徽中醫(yī)藥大學(xué) 醫(yī)藥經(jīng)濟(jì)管理學(xué)院，安徽 合肥 230012)

中藥是中醫(yī)藥的重要組成部分，也是中醫(yī)藥得以發(fā)揮其作用的物質(zhì)基礎(chǔ)，因而中藥的發(fā)展與創(chuàng)新對(duì)中醫(yī)藥的發(fā)展起著舉足輕重的作用。中藥注冊(cè)，作為傳統(tǒng)中醫(yī)藥典籍中的經(jīng)方名方走向現(xiàn)代藥品市場(chǎng)關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)，是中藥發(fā)展最為關(guān)鍵的指標(biāo)體現(xiàn)[1]。近年來(lái)，關(guān)于我國(guó)中藥新藥申請(qǐng)具體數(shù)量的分析文獻(xiàn)相對(duì)較少，有學(xué)者分別對(duì)2008—2013年[2]和2010—2015年[3]我國(guó)中藥新藥注冊(cè)申報(bào)審批情況，以及2010—2015年原國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局(CFDA)批準(zhǔn)臨床試驗(yàn)的中藥品種概況[4]進(jìn)行過(guò)分析。另外，還有學(xué)者從2011—2015年CFDA批準(zhǔn)中藥品種的情況分析了我國(guó)中藥產(chǎn)品的開(kāi)發(fā)趨勢(shì)[5]。但在2015年，隨著《國(guó)務(wù)院關(guān)于改革藥品醫(yī)療器械審評(píng)審批制度的意見(jiàn)》以及一系列關(guān)于藥品審評(píng)審批制度改革的政策文件的發(fā)布，有關(guān)部門收緊化學(xué)藥品的注冊(cè)審評(píng)，并在政策上影響了中藥品種的注冊(cè)申請(qǐng)。另一個(gè)方面，2016年底《中華人民共和國(guó)中醫(yī)藥法》的通過(guò)以及2017年新版《藥品注冊(cè)管理辦法》修訂稿的發(fā)布，都對(duì)中藥新藥研發(fā)及申報(bào)產(chǎn)生了深遠(yuǎn)影響。

由于在目前已發(fā)表文獻(xiàn)中暫未見(jiàn)對(duì)2015年以后的中藥注冊(cè)申請(qǐng)品種的梳理，本文在整理國(guó)家有關(guān)部門公開(kāi)數(shù)據(jù)庫(kù)中的信息后，對(duì)2011—2017年國(guó)內(nèi)中藥新藥注冊(cè)申請(qǐng)的具體情況進(jìn)行了分析，著重觀察2015年后一系列深化藥品審評(píng)審批制度的文件的出臺(tái)對(duì)中藥注冊(cè)申請(qǐng)的影響，并嘗試剖析其中可能存在的潛在規(guī)律及成因。

1 材料與方法

1.1 中藥新藥的界定

2007版《藥品注冊(cè)管理辦法》附件1“中藥、天然藥物注冊(cè)分類及申報(bào)資料要求”中規(guī)定：中藥及天然藥物注冊(cè)分為9類，其中注冊(cè)分類1～6的品種為新藥，注冊(cè)分類中第7類和第8類屬于按新藥申請(qǐng)程序申報(bào)，第9類為仿制藥[6]。

1.2 數(shù)據(jù)來(lái)源

本文數(shù)據(jù)主要來(lái)源于CFDA(www.sda.gov.cn)，包括2011—2017年CFDA藥品審評(píng)中心(CDE)(www.cde.org.cn)“信息支持系統(tǒng)”中的相關(guān)數(shù)據(jù)庫(kù)以及CDE網(wǎng)站發(fā)布的年度藥品注冊(cè)審批報(bào)告，從中查詢和整理了2011—2017年CFDA和CDE受理和批準(zhǔn)的中藥新藥品種數(shù)據(jù)。

1.3 研究方法

將從CFDA、CDE官網(wǎng)檢索出來(lái)的數(shù)據(jù)進(jìn)行分類、整理，并分別對(duì)注冊(cè)申請(qǐng)數(shù)量、類別、劑型分布等情況進(jìn)行梳理、統(tǒng)計(jì)、分析，找出其中可能潛在的規(guī)律及其成因。

1.4 統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)說(shuō)明

在從CDE的數(shù)據(jù)庫(kù)中查詢到的注冊(cè)數(shù)據(jù)中，對(duì)于“6類”中藥新藥，有些是直接以“6類”申請(qǐng)，有些是按照“6.1”“6.2”“6.3”等小類的方式申請(qǐng)。本文把“6類”和“6.1”“6.2”“6.3”統(tǒng)一按照6類中藥新藥進(jìn)行統(tǒng)計(jì)。

2 2011—2017年我國(guó)中藥新藥申請(qǐng)情況

2.1 各類新藥申請(qǐng)數(shù)量

由表1可知，2011—2017年CDE共接收新的中藥品種注冊(cè)申請(qǐng)3398件，其中中藥新藥(包括按新藥申請(qǐng))注冊(cè)申請(qǐng)628件，占總申請(qǐng)數(shù)量的18.48%。

由表2可知，2011—2017年中藥新藥注冊(cè)申請(qǐng)的品種數(shù)共628件，其中1～6類的中藥新藥申請(qǐng)數(shù)共533件，占總申請(qǐng)數(shù)的82.64%。在1～6類的中藥新藥申請(qǐng)品種中，6類申請(qǐng)數(shù)量最多，達(dá)434件，占全部申請(qǐng)品種數(shù)量的69.11%；其他類別按申請(qǐng)數(shù)量由大到小依次排序：5類，72件，占11.16%；1類，21件，占3.26%；4類，3件，占0.47%；2類，2件，占0.31%；3類，1件，占0.16%。

2.2 申請(qǐng)品種劑型

由表3可知，2011—2017年我國(guó)中藥新藥品種申請(qǐng)的劑型中，顆粒劑是申請(qǐng)品種最多的劑型，共172件，占所有劑型總量的29.30%；其次是膠囊劑，共164件，占總量的27.94%；再次是片劑，共110件，占總量的18.74%。顆粒劑、膠囊劑和片劑3個(gè)劑型占到總申請(qǐng)數(shù)量的75.98%。其他劑型按照數(shù)量由大到小依次排序?yàn)椋和庥酶鄤?占比3.24%)、丸劑(占比2.73%)、口服液(占比2.56%)、注射劑(1.87%)、栓劑(1.36%)、內(nèi)服膏劑(1.19%)、貼劑(1.19%)。其他劑型如凝膠、糖漿、噴霧劑、合劑、滴眼劑、散劑等申請(qǐng)數(shù)量較少，占比低于1%。

表1 2011—2017年我國(guó)中藥品種注冊(cè)申請(qǐng)的分類和數(shù)量 件

表2 2011—2017年中藥新藥(包括按新藥申請(qǐng))注冊(cè)申請(qǐng)數(shù)量 件

表3 2011—2017年中藥新藥注冊(cè)申請(qǐng)品種劑型分布情況 件

3 分析與結(jié)果

3.1 關(guān)于中藥注冊(cè)申請(qǐng)數(shù)量

從2011—2017年的中藥注冊(cè)申請(qǐng)數(shù)量來(lái)看，除補(bǔ)充申請(qǐng)和復(fù)審?fù)?，中藥注?cè)申請(qǐng)的類型以中藥新藥為主，占到總量的八成以上，這是中藥與化學(xué)藥在注冊(cè)申請(qǐng)種類上的一個(gè)非常大的區(qū)別。這主要是由于在2008年頒布實(shí)施的《中藥注冊(cè)管理補(bǔ)充規(guī)定》中提高了對(duì)中藥改劑型和中藥仿制藥的研發(fā)標(biāo)準(zhǔn)，根據(jù)中藥的特點(diǎn)，進(jìn)一步明確了對(duì)改劑型品種的注冊(cè)申請(qǐng)要求，強(qiáng)調(diào)必須通過(guò)臨床試驗(yàn)來(lái)證明新劑型的科學(xué)、合理。同時(shí)，對(duì)于中藥仿制藥，也要求通過(guò)臨床試驗(yàn)來(lái)證明與被仿制品種質(zhì)量的一致性，大大提高了中藥仿制的成本[7]。而對(duì)化學(xué)藥的一致性評(píng)價(jià)工作，直到2016年CFDA轉(zhuǎn)發(fā)國(guó)務(wù)院辦公廳發(fā)布的《關(guān)于開(kāi)展仿制藥質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)的意見(jiàn)》，才真正開(kāi)始分期分批進(jìn)行。此外，無(wú)論是現(xiàn)行2007版《藥品注冊(cè)管理辦法》還是2017年發(fā)布的《藥品注冊(cè)管理辦法(修訂稿)》，都對(duì)中藥新藥的定義和范圍進(jìn)行了嚴(yán)格的界定。一般而言，中藥改劑型和中藥仿制藥均不屬于按新藥申請(qǐng)的范疇，這兩者的高注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)間接導(dǎo)致在中藥注冊(cè)申請(qǐng)的類型中新藥占很大比例。

由圖1可以明顯觀察到，無(wú)論是中藥注冊(cè)申請(qǐng)總量還是中藥新藥申請(qǐng)數(shù)量在2015年均出現(xiàn)了明顯回落，在隨后的2016年中藥注冊(cè)受理數(shù)量進(jìn)一步下降，直到2017年才出現(xiàn)回升。這主要是由于當(dāng)年《國(guó)務(wù)院關(guān)于改革藥品醫(yī)療器械審評(píng)審批制度的意見(jiàn)》以及一系列關(guān)于藥品審評(píng)審批制度改革的政策文件的發(fā)布，收緊了注冊(cè)受理和審批的標(biāo)準(zhǔn)，加強(qiáng)了監(jiān)管和處罰的力度。2015年7月中下旬，CFDA密集發(fā)布公告，要求注冊(cè)申請(qǐng)單位開(kāi)展藥物臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的自查核查工作，同時(shí)也要求CDE進(jìn)一步規(guī)范藥品注冊(cè)受理工作并加快解決藥品注冊(cè)積壓?jiǎn)栴}。此后，藥品監(jiān)督管理部門不斷加大對(duì)藥品臨床試驗(yàn)的監(jiān)管力度，對(duì)申請(qǐng)人或者研究機(jī)構(gòu)在注冊(cè)申請(qǐng)時(shí)的弄虛作假行為嚴(yán)肅查處。同時(shí)，CDE在新藥注冊(cè)審評(píng)過(guò)程中的重點(diǎn)放在了對(duì)臨床研究數(shù)據(jù)和申請(qǐng)材料的審評(píng)。這樣使得中藥臨床研究的技術(shù)要求大幅度提高，也基本杜絕了臨床研究數(shù)據(jù)造假和虛報(bào)。上述監(jiān)管政策的出臺(tái)使得新藥注冊(cè)審批的難度大幅提升。此外，近年來(lái)不論是學(xué)術(shù)界還是監(jiān)督主管部門都在強(qiáng)調(diào)新藥注冊(cè)審批應(yīng)以臨床價(jià)值作為主要評(píng)價(jià)指標(biāo)，這使得新藥研發(fā)機(jī)構(gòu)都在重新審視新藥立項(xiàng)的標(biāo)準(zhǔn)。上述兩個(gè)方面的因素造成了2015年后中藥新藥申請(qǐng)注冊(cè)數(shù)量的明顯下降。

圖1 2011—2017年中藥注冊(cè)申請(qǐng)數(shù)量統(tǒng)計(jì)圖

3.2 關(guān)于中藥新藥注冊(cè)申請(qǐng)分類情況

由表2可以看出，在2011—2017年CDE受理的中藥新藥注冊(cè)申請(qǐng)中，中藥復(fù)方新藥(第6類)數(shù)量最多，占比最高；其次是以有效部位申請(qǐng)的新藥(第5類)。而注冊(cè)分類中的第2類、第3類和第4類，即新藥材及制劑、新的中藥材代用品、藥材新的藥用部位及制劑申請(qǐng)數(shù)量很少，在最近7年中總共只有6個(gè)。這個(gè)情況與目前我國(guó)中藥新藥研發(fā)的實(shí)際情況相符，這些注冊(cè)類別的中藥新藥開(kāi)發(fā)難度較大，風(fēng)險(xiǎn)較高。

3.3 關(guān)于注冊(cè)申請(qǐng)品種劑型的選擇

由表3可以看出，企業(yè)申請(qǐng)的品種劑型按申請(qǐng)數(shù)量由多到少依次排序?yàn)轭w粒劑、膠囊劑、片劑、外用膏劑、丸劑、口服液、注射劑、栓劑、內(nèi)服膏劑、貼劑。這些品種劑型申請(qǐng)數(shù)量的多少與其研發(fā)過(guò)程的難易有直接關(guān)系。另一方面，從國(guó)務(wù)院藥品監(jiān)督管理部門公布的上市品種數(shù)據(jù)情況來(lái)看，膠囊劑、片劑、糖漿劑等比較容易取得臨床試驗(yàn)批件和生產(chǎn)批件，而注射劑等劑型則非常難以取得臨床和生產(chǎn)批件。近年來(lái)申請(qǐng)數(shù)量最多的顆粒劑在審批環(huán)節(jié)的通過(guò)率并不高，這可能與學(xué)術(shù)界針對(duì)顆粒劑生產(chǎn)工藝的科學(xué)性和質(zhì)量可控性的爭(zhēng)論有一定關(guān)聯(lián)。中藥6類新藥由于是復(fù)方制劑，每日服用量較大，這需要載藥量比較大的劑型來(lái)滿足較高的日服量。從載藥量角度來(lái)看，顆粒劑載藥量最大，其次是膠囊劑，再次是片劑，這可能是上述結(jié)果的原因之一。注射劑申請(qǐng)數(shù)量減少，則是由于近年來(lái)關(guān)于中藥注射劑嚴(yán)重不良反應(yīng)報(bào)告逐漸增多。國(guó)務(wù)院藥品監(jiān)督管理部門于2007年頒布了《中藥、天然藥物注射劑的基本技術(shù)要求》和《中藥注射劑安全性再評(píng)價(jià)工作方案》，2009年下發(fā)《關(guān)于開(kāi)展中藥注射劑安全性再評(píng)價(jià)工作的通知》，2011年公布《中藥注射劑安全性再評(píng)價(jià)基本技術(shù)要求》，這一系列文件的頒布在很大程度上提高了中藥注射劑的安全性要求，而且CDE對(duì)審評(píng)過(guò)程掌握得也很嚴(yán)，因此近年來(lái)少見(jiàn)中藥注射劑的注冊(cè)申請(qǐng)。

4 討論

目前，我國(guó)中藥新藥注冊(cè)分類采用的主要法律依據(jù)仍是2007版《藥品注冊(cè)管理辦法》中對(duì)于“中藥、天然藥物注冊(cè)分類及申報(bào)資料要求”及其他相關(guān)法律文件。自該辦法實(shí)施以來(lái)，業(yè)界一直存在爭(zhēng)論，認(rèn)為該辦法對(duì)于中藥注冊(cè)材料申報(bào)要求套用的是化學(xué)藥品注冊(cè)的管理辦法，無(wú)論是中藥還是化學(xué)藥品采用的均是基于藥物的純度和含量為標(biāo)準(zhǔn)的注冊(cè)分類，并沒(méi)有體現(xiàn)中藥的特色，限制了中藥的發(fā)展，加重了中藥和化學(xué)藥發(fā)展的不平衡。無(wú)論是1類、5類還是6類的藥物，只要其在治療相同疾病上具有相同的臨床價(jià)值，那么其新藥價(jià)值就應(yīng)是相同的。

2017年10月23日，CFDA正式發(fā)布了《藥品注冊(cè)管理辦法(修訂稿)》，并對(duì)修訂稿開(kāi)始征求意見(jiàn)。在本次的征求意見(jiàn)稿中，臨床需求成為藥品注冊(cè)的主要導(dǎo)向。同時(shí)，中藥、天然藥物注冊(cè)分類也做出了較大調(diào)整，由原來(lái)的9類調(diào)整為5類：1類為創(chuàng)新藥；2類為改良型新藥；3類為古代經(jīng)典名方；4類為同方類似藥；5類為進(jìn)口藥[8]。

其中“古代經(jīng)典名方”在征求意見(jiàn)稿中單獨(dú)作為一個(gè)注冊(cè)分類出現(xiàn)，成為國(guó)家藥物研發(fā)體系的新成員，體現(xiàn)了我國(guó)對(duì)于經(jīng)方、名方開(kāi)發(fā)的鼓勵(lì)和扶持。2016年出臺(tái)的《中華人民共和國(guó)中醫(yī)藥法》，在第三十條中也明確規(guī)定“生產(chǎn)符合國(guó)家規(guī)定條件的來(lái)源于古代經(jīng)典名方的中藥復(fù)方制劑，在申請(qǐng)藥品批準(zhǔn)文號(hào)時(shí)，可以僅提供非臨床安全性研究資料”。這些條款從法律層面為中藥新藥，尤其是來(lái)自經(jīng)方、名方的中藥復(fù)方制劑，提供了由院內(nèi)制劑轉(zhuǎn)向上市流通的有效捷徑，保證了傳統(tǒng)中藥在堅(jiān)持傳統(tǒng)中醫(yī)理論的基礎(chǔ)上實(shí)現(xiàn)現(xiàn)代化。

5 結(jié)語(yǔ)

中藥作為中醫(yī)藥得以發(fā)揮作用的重要物質(zhì)基礎(chǔ)，其發(fā)展與創(chuàng)新對(duì)中醫(yī)藥的發(fā)展至關(guān)重要。本文分析了2011—2017年我國(guó)中藥新藥注冊(cè)申請(qǐng)情況，反映了之前一段時(shí)期我國(guó)中藥新藥研發(fā)和評(píng)價(jià)的一些實(shí)際情況，為《中華人民共和國(guó)中醫(yī)藥法》和新的《藥品注冊(cè)管理辦法》實(shí)施后的中藥新藥研發(fā)和評(píng)價(jià)工作提供一定的數(shù)據(jù)參考。