李宏超 宋慧

北京積水潭醫(yī)院風濕免疫科，北京 100035

骨質(zhì)疏松癥(osteoporosis，OP)是一種以骨量低下、骨微結(jié)構(gòu)破壞，導致骨脆性增加和易發(fā)生骨折為特征的全身性骨病[1]。隨著人類壽命延長和社會老齡化的到來，OP患病率持續(xù)增高，我國2010年流行病學調(diào)查顯示，70歲以上女性O(shè)P患病率為40.0%～59.3%，男性為14.2%～18.9%[2]。并且OP導致的疼痛和骨折嚴重影響患者生活質(zhì)量，增加死亡率，對個人、家庭和社會造成沉重負擔，成為重大的公共健康問題[3]，故OP的預防和治療非常重要，必須引起臨床醫(yī)師的重視。

OP的防治是綜合性的，除了基礎(chǔ)措施如調(diào)整生活方式、補充鈣劑和維生素D外，抗OP藥物的治療必不可少。目前抗OP藥物的療效和安全性比較明確，是防治OP的主要手段，尚處于不同臨床試驗階段的新型靶向藥物層出不窮。如何有效地治療OP，顯著降低脆性骨折發(fā)生是目前亟須解決的問題，臨床上發(fā)現(xiàn)單藥治療作用有限，基于不同的作用機制，有學者提出抗OP藥物的聯(lián)合治療。聯(lián)合治療是否優(yōu)于單藥治療，如何聯(lián)合，能否達到預期治療效果，本文針對抗OP藥物中的兩類即抗骨吸收和促骨形成藥物聯(lián)合應(yīng)用進展做一綜述。

1 抗OP藥物

1.1 骨吸收抑制劑

1.1.1雙膦酸鹽(bisphosphonates)：雙膦酸鹽是穩(wěn)定的含P-C-P結(jié)構(gòu)的焦磷酸鹽類似物，與羥基磷灰石有高親和力，可被破骨細胞攝取，抑制甲羥戊酸途徑中法尼基焦磷酸合成酶活性，繼而小分子GTP酶如Ras、Rho、Rac異戊烯化受阻，它們是破骨細胞執(zhí)行關(guān)鍵功能如維持細胞骨架及褶皺緣形成所必需的信號轉(zhuǎn)導分子，由此破骨細胞活性下降并凋亡。雙膦酸鹽類藥物包括阿侖膦酸鈉、利塞膦酸鈉、伊班膦酸鈉、唑來膦酸等，臨床上廣泛用于抗OP治療，也是一線用藥。

1.1.2雌激素類(estrogen)：雌激素類藥物能抑制骨轉(zhuǎn)換，阻止骨量丟失。激素替代治療(hormone replacement treatment，HRT)包括雌激素和雌、孕激素補充療法，可降低椎體、非椎體骨折發(fā)生風險，是防治絕經(jīng)后OP有效措施，但其與子宮內(nèi)膜癌、乳腺癌等的關(guān)系仍有爭議?；诖顺霈F(xiàn)了選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑(selective estrogen receptor modulators，SERMs)，其特點是選擇性地作用于雌激素靶器官，與不同形式的雌激素受體結(jié)合發(fā)生不同生物效應(yīng)，國內(nèi)外上市的雷洛昔芬即屬于SERMs，既可增加脊柱骨密度，減少脊柱骨折發(fā)生，同時減少侵襲性乳腺癌風險，且不增加子宮內(nèi)膜癌風險[4]。

1.1.3降鈣素(calcitonin)：降鈣素是一種鈣調(diào)節(jié)激素，通過抑制破骨細胞生物活性和減少破骨細胞數(shù)量而阻止骨量丟失。此類藥物的突出特點是能明顯緩解骨痛，更適合有疼痛癥狀的OP患者。

1.1.4狄諾塞麥(denosumab)：狄諾塞麥是第一個用于OP治療的生物制劑，是人源化核因子κB活化受體配體(receptor activator of nuclear factor κB ligand，RANKL)的單克隆抗體。與RANKL有高親和力，可抑制破骨細胞活性、提升骨密度。

1.2 骨形成促進劑-PTH(Parathyroid hormone，PTH)

PTH是目前促進骨形成藥物的代表。在國內(nèi)外上市的PTH包括2種：rhPTH 1-84是全長重組人甲狀旁腺素，特立帕肽(Teriparatide，TPTD)則是甲狀旁腺素N端1～34氨基酸殘基片段，保留了PTH生物學活性，是第一個被批準用于治療OP的骨形成促進劑。

2 骨吸收抑制劑和骨形成促進劑的聯(lián)合應(yīng)用

2.1 骨吸收抑制劑之間的聯(lián)合

臨床研究主要集中在HRT和雙膦酸鹽聯(lián)合方案，阿侖膦酸鈉是目前臨床上廣泛應(yīng)用的一種雙膦酸鹽，故阿侖膦酸鈉的研究相對較多。HRT和阿侖膦酸鈉聯(lián)合治療OP主要有6項隨機對照研究(RCT)，研究對象分別為絕經(jīng)后低骨量或OP女性、≥65歲老年女性，治療干預措施均為HRT、阿侖膦酸鈉10 mg/d或兩者聯(lián)合，觀察時間1～3年。其中4項研究結(jié)果表明HRT聯(lián)合阿侖膦酸鈉在增加腰椎骨密度方面具有協(xié)同作用[5-8]，但2項韓國研究結(jié)果顯示HRT聯(lián)合阿侖膦酸鈉腰椎、髖部骨密度盡管增加，但與HRT組比較無顯著性差異[9, 10](見表1)。最近一項有關(guān)62例絕經(jīng)后OP女性應(yīng)用阿侖膦酸鈉聯(lián)合雷洛昔芬的為期3年研究，結(jié)果顯示椎體及髖部骨密度在聯(lián)合組較單藥組顯著升高[11]。其他類型雙膦酸鹽聯(lián)合HRT的臨床研究較少，氯屈膦酸鹽聯(lián)合HRT的5年研究結(jié)果表明，腰椎骨密度HRT組增加4.2%，聯(lián)合組增加3.7%，股骨頸骨密度聯(lián)合組增加2.4%，HRT組增加1.3%，提示氯屈膦酸鹽聯(lián)合HRT治療并無顯著疊加作用[12]。利塞膦酸聯(lián)合HRT的研究結(jié)果顯示腰椎、股骨頸骨密度在聯(lián)合組較HRT組升高，但腰椎無顯著性差異，股骨頸有顯著性差異[13]。

綜上，雙膦酸鹽和雌激素類藥物的作用機制均為抑制骨吸收，兩者聯(lián)合治療的多項研究結(jié)果并不一致，對骨密度的提升作用有限，且聯(lián)合用藥可能增加副作用風險及考慮藥物經(jīng)濟學的因素，目前不推薦兩類藥物聯(lián)合應(yīng)用[1,14,15]。

2.2 骨形成促進劑與骨吸收抑制劑的聯(lián)合

理論上骨形成促進劑PTH聯(lián)合骨吸收抑制劑可能產(chǎn)生協(xié)同作用，在提高骨密度及骨強度方面比單藥治療可產(chǎn)生更優(yōu)效果，但現(xiàn)有研究結(jié)果卻并不完全支持此種聯(lián)合治療方案，并且不同的藥物對骨密度的影響也各異。

2.2.1PTH/TPTD聯(lián)合雌激素類：PTH/TPTD聯(lián)合HRT較HRT單藥可顯著提升腰椎骨密度，表明PTH/TPTD聯(lián)合HRT治療具有疊加作用，且骨轉(zhuǎn)換指標在聯(lián)合組顯著高于HRT組，表明HRT沒有完全抑制PTH/TPTD的促骨形成作用。但研究的缺點是未設(shè)立PTH/TPTD單藥組，HRT是否存在部分抑制尚不清楚[16-19]。Cosman等[20]研究42例已應(yīng)用雷洛昔芬至少1年的絕經(jīng)后OP女性，繼續(xù)雷洛昔芬單藥或聯(lián)合TPTD治療1年，結(jié)果顯示聯(lián)合組腰椎和髖部骨密度均增加，而雷洛昔芬組無明顯變化，提示雷洛昔芬聯(lián)合PTH/TPTD可顯著提升骨密度。Deal等[21]研究137例絕經(jīng)后OP女性，應(yīng)用TPTD或TPTD聯(lián)合雷洛昔芬，結(jié)果顯示腰椎骨密度兩組均增加，但無顯著性差異，髖部骨密度在聯(lián)合組增加更明顯，骨形成指標P1NP兩組增加類似，但骨吸收指標CTX在聯(lián)合治療組顯著低于TPTD組，表明雷洛昔芬對TPTD的促骨形成作用無明顯抑制。上述結(jié)果提示PTH/TPTD聯(lián)合雌激素類對絕經(jīng)后OP的治療具有協(xié)同作用(見表2)。

表1 骨吸收抑制劑之間聯(lián)合治療的主要臨床研究Table 1 The main clinical studies of combination of antiresorptive drugs

表2 PTH/TPTD聯(lián)合雌激素類的主要臨床研究

2.2.2PTH/TPTD聯(lián)合雙膦酸鹽：多項研究結(jié)果顯示腰椎骨密度在PTH/TPTD單藥組較聯(lián)合組增加更明顯，表明阿侖膦酸鈉可能削弱了PTH/TPTD的促骨形成作用，且骨形成指標P1NP在PTH/TPTD單藥組較聯(lián)合組明顯升高，也證實了阿侖膦酸鈉抑制骨吸收的同時遏制了PTH/TPTD的促骨形成作用[22-24]，因此目前不支持對初治OP患者采用PTH與阿侖膦酸鈉聯(lián)合治療。Cosman等[25]進一步研究在長期阿侖膦酸鹽治療患者中，持續(xù)性或周期性聯(lián)合PTH可使腰椎骨密度比阿侖膦酸鹽單藥組升高，提示對已長期使用阿侖膦酸鹽的OP患者，可短期聯(lián)合PTH提高骨密度(見表3)。

表3 PTH/TPTD聯(lián)合阿侖膦酸鈉的主要臨床研究Table 3 The main clinical studies of combination PTH/TPTD and Alendronate

CONFORS研究納入125例絕經(jīng)后嚴重OP女性，應(yīng)用TPTD 20μg /d 9個月，之后分為三組：TPTD單藥、TPTD聯(lián)合阿侖膦酸鈉(70 mg/w)、TPTD聯(lián)合雷洛昔芬(60 mg/d)，9個月后觀察骨密度變化。結(jié)果顯示腰椎骨密度在聯(lián)合治療組增加更明顯(阿侖膦酸鈉9.2%，雷洛昔芬10%)，TPTD單藥組為6%，全髖骨密度在阿侖膦酸鈉組增加7%，雷洛昔芬組4.2%，TPTD單藥組4.4%[26]。之后進行12個月延伸實驗，停用TPTD，繼續(xù)鈣劑/維生素D、阿侖膦酸鈉、雷洛昔芬治療，結(jié)果顯示阿侖膦酸鈉組脊柱、全髖、股骨頸骨密度增加均超過4%，雷洛昔芬組僅脊柱骨密度增加2%，僅服用鈣劑/維生素D組全髖骨密度輕度下降，脊柱骨密度增加1.6%。30個月的觀察結(jié)果表明阿侖膦酸鈉組在各部位骨密度增加均最明顯，提示在TPTD治療過程中加用阿侖膦酸鈉或停用TPTD后序貫阿侖膦酸鈉均可提高骨密度，使患者受益[27]。

綜合上述，我們可以得知：PTH/TPTD聯(lián)合阿侖膦酸鈉治療初治OP患者時，阿侖膦酸鈉可削弱PTH/TPTD的促骨形成作用，目前此方案不推薦用于初治OP患者。對已長期使用阿侖膦酸鹽患者，治療中可短期聯(lián)合PTH提高骨密度，但仍需前瞻性、大樣本臨床試驗加以證實[28]。CONFORS研究提示在TPTD治療中加用阿侖膦酸鈉或TPTD停用后序貫阿侖膦酸鈉可顯著提升骨密度，但何時啟動聯(lián)合治療、能否達到預防骨折目的需進一步研究。

PTH/TPTD聯(lián)合其他雙膦酸鹽：Cosman等[29]研究412例絕經(jīng)后OP女性，應(yīng)用TPTD、唑來膦酸及聯(lián)合治療12個月，結(jié)果顯示腰椎骨密度在TPTD及聯(lián)合組增加類似，髖部骨密度在聯(lián)合組增加更明顯，可見聯(lián)合治療在提升髖部骨密度方面存在疊加效應(yīng)，且骨折發(fā)生率在聯(lián)合組最低。Walker等[30]研究29例低骨量男性，給予TPTD、利塞膦酸及聯(lián)合治療18個月，結(jié)果顯示腰椎、全髖和股骨頸骨密度均在聯(lián)合組增加明顯，髖部及股骨頸尤其顯著。由上可知，TPTD聯(lián)合唑來膦酸、利塞膦酸對于髖部骨密度的提升有協(xié)同效應(yīng)。見表4。

PTH/TPTD聯(lián)合雙膦酸鹽的meta分析：針對PTH/TPTD聯(lián)合雙膦酸鹽是否優(yōu)于PTH/TPTD單藥，Li等[31]2015年共納入7項大型RCT研究、641例患者進行meta分析，包括5項阿侖膦酸鈉、1項唑來膦酸及1項利塞膦酸的研究，結(jié)果顯示在改善脊柱骨密度、脊柱及非脊柱骨折風險方面兩組均無顯著差異，但聯(lián)合治療在改善髖部骨密度方面優(yōu)于PTH/TPTD單藥，但仍需進一步多中心RCT研究證實聯(lián)合治療的有效性，以指導臨床用藥選擇。

表4 PTH/TPTD聯(lián)合其他雙膦酸鹽的主要臨床研究Table 4 The main clinical studies of combination PTH/TPTD and other bisphosphonates)

2.2.3TPTD聯(lián)合狄諾塞麥

DATA研究納入94例絕經(jīng)后OP女性，應(yīng)用TPTD、狄諾塞麥及聯(lián)合治療12個月。結(jié)果顯示腰椎、全髖和股骨頸骨密度在聯(lián)合組增加最明顯，與單藥組比較差異有統(tǒng)計學意義。之后進行12個月延伸研究，結(jié)果顯示脊柱、股骨頸、全髖骨密度在聯(lián)合組增加仍最明顯，但3組間比較差異無顯著性。該研究顯示TPTD聯(lián)合狄諾塞麥在初始1年內(nèi)可顯著提高骨密度，為OP治療提供一重要選擇，患者可能受益更大，尤其是骨折高風險患者，但在治療一年后聯(lián)合治療較單藥治療無顯著優(yōu)勢[32, 33]。DATA-HRpQCT研究是在上述研究基礎(chǔ)上，對94例應(yīng)用2年上述藥物的絕經(jīng)后OP女性進一步行容積定量CT檢測，顯示聯(lián)合組可明顯改善骨微結(jié)構(gòu)和增加骨強度，尤其是皮質(zhì)骨[34,35]。

Nakamura等[36]進行一項為期2年的前瞻性研究，納入30例絕經(jīng)后OP女性，分別應(yīng)用狄諾塞麥及狄諾塞麥聯(lián)合TPTD，結(jié)果顯示腰椎骨密度2組分別增加9.6%、17.2%，差異有統(tǒng)計學意義，髖部骨密度分別增加5.6%、9.5%，差異無統(tǒng)計學意義，提示對于存在脊柱骨折高風險患者，狄諾塞麥聯(lián)合TPTD可作為一重要選擇。Idolazzi等[37]納入59例>65歲的絕經(jīng)后嚴重OP女性，給予TPTD、狄諾塞麥及聯(lián)合治療，聯(lián)合治療方案為狄諾塞麥單藥，3個月后聯(lián)合TPTD，觀察骨轉(zhuǎn)換標志物變化。結(jié)果顯示聯(lián)合組6個月后P1NP和CTX均升高，表明TPTD的促骨形成作用并未被狄諾塞麥所抑制。但該聯(lián)合方案能否減少骨折發(fā)生，目前研究樣本量少且缺乏骨折風險評估，尚需進行大樣本試驗加以驗證。

3 總結(jié)

綜合上述，抗OP藥物的聯(lián)合應(yīng)用復雜，需考慮到藥物間的相互影響、評價潛在的不良反應(yīng)和治療獲益，此外還應(yīng)充分考慮藥物經(jīng)濟學。中華醫(yī)學會骨質(zhì)疏松和骨礦鹽疾病分會的原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥診治指南不推薦相同作用機制的2種防治OP藥物聯(lián)合應(yīng)用?？筄P藥物聯(lián)合為臨床用藥提供了重要選擇，特別是對已經(jīng)應(yīng)用雙膦酸鹽的OP患者合并髖部骨折高風險，如既往髖部骨折或髖部骨密度繼續(xù)下降，可以考慮聯(lián)合PTH/TPTD，聯(lián)合治療對髖部骨密度及骨強度的改善優(yōu)于單藥PTH/TPTD[38]；對未經(jīng)治療的嚴重OP伴骨折患者，尤其是脊柱、髖部均骨折，PTH/TPTD聯(lián)合狄諾塞麥、PTH/TPTD序貫雙膦酸鹽或狄諾塞麥可迅速提高脊柱和髖骨密度[33]。然而，目前聯(lián)合治療方案均無以骨折事件為終點的臨床研究，其抗骨折效力仍有待進一步證實。關(guān)于抗OP藥物聯(lián)合的不良反應(yīng)，多數(shù)研究未發(fā)現(xiàn)聯(lián)合治療較單藥不良反應(yīng)會增加，但也要警惕聯(lián)合治療可能會增加不良反應(yīng)發(fā)生的風險。