陳愛華 趙國(guó)陽* 莊琴 張鵬 徐又佳

1. 江蘇大學(xué)附屬醫(yī)院骨科，江蘇 鎮(zhèn)江 212001 2. 江蘇大學(xué)附屬醫(yī)院血液科，江蘇 鎮(zhèn)江 212001 3. 蘇州大學(xué)附屬第二醫(yī)院骨科，江蘇 蘇州 215004

以往研究[1-3]發(fā)現(xiàn)，鐵過載可導(dǎo)致骨質(zhì)疏松癥的發(fā)生和發(fā)展，降低鐵過載可有助于改善骨質(zhì)疏松。臨床上降低鐵過載的方法是使用鐵螯合劑。在幾種鐵鰲合劑中，去鐵胺(deferoxamine, DFO)是目前臨床應(yīng)用時(shí)間最長(zhǎng)、使用最廣泛的鐵螯合劑。但是，DFO對(duì)骨密度的作用如何，能否應(yīng)用于伴有鐵過載的骨質(zhì)疏松患者的治療，目前尚缺乏全面、系統(tǒng)的研究。

輸血相關(guān)鐵過載是臨床上繼發(fā)性鐵過載最為常見的原因，這些患者在血液科需要DFO降鐵治療以保護(hù)器官功能、延長(zhǎng)生存時(shí)間。目前研究發(fā)現(xiàn)，輸血相關(guān)鐵過載患者中骨密度減低較為常見[4,5]；但是，在DFO降鐵治療過程中，臨床上往往只關(guān)注這些患者鐵負(fù)荷水平的變化，而對(duì)降鐵治療后骨密度的變化則缺少研究。本研究從DFO已經(jīng)廣泛應(yīng)用的血液科輸血相關(guān)鐵過載患者入手，觀察這些患者在DFO降鐵治療前后骨密度和血清生化指標(biāo)的變化，探討DFO對(duì)輸血相關(guān)鐵過載患者骨量的影響，為DFO用于伴有鐵過載的骨質(zhì)疏松癥患者的研究提供基礎(chǔ)、依據(jù)和治療經(jīng)驗(yàn)。

1 材料和方法

1.1 研究對(duì)象

收集2011年7月至2017年7月我院血液科反復(fù)輸血繼發(fā)性鐵過載患者臨床資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：①基礎(chǔ)疾病為再生障礙性貧血、骨髓增生異常綜合征或原發(fā)性骨髓纖維化，累計(jì)輸注15～20 U紅細(xì)胞以上，血清鐵蛋白(Fer)超過1000 ng/mL以上；②使用去鐵胺降鐵治療6個(gè)月以上，血清Fer降至1000 ng/mL以下。排除標(biāo)準(zhǔn)：①原發(fā)性鐵蓄積；②原發(fā)或DFO治療過程中出現(xiàn)性腺功能減退、腎上腺皮質(zhì)功能減退、甲狀旁腺功能減退；③DFO治療過程中使用雙膦酸鹽、降鈣素、特立帕肽等抗骨質(zhì)疏松藥物；④使用地拉羅司、去鐵酮等其他降鐵藥物治療。經(jīng)篩選，本研究共選取合格研究對(duì)象22例。

1.2 檢測(cè)指標(biāo)與方法

收集患者DFO治療前后血液樣本檢測(cè)的數(shù)據(jù)。血清Fer采用電化學(xué)發(fā)光法檢測(cè)，儀器為ROCHE cobas 600；血紅蛋白(Hb)采用半導(dǎo)體激光散射技術(shù)和細(xì)胞化學(xué)染色技術(shù)檢測(cè)，儀器為Mindray BC-5380；血清堿性磷酸酶(ALP)、白蛋白(Alb)、谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)、離子鈣(iCa)均采用酶動(dòng)力法檢測(cè)。

收集患者DFO治療前后骨密度檢測(cè)數(shù)據(jù)。使用美國(guó)Lunar公司雙能X線骨密度儀。測(cè)定部位為股骨頸和腰椎(L1-L4)，儀器自動(dòng)生成T值。根據(jù)WTO骨質(zhì)疏松癥診斷標(biāo)準(zhǔn)，T值≥-1.0SD為骨量正常、T值在-1.0SD～-2.5SD之間為骨量減少、T值≤-2.5SD為骨質(zhì)疏松。

1.3 去鐵胺降鐵治療方法

甲磺酸去鐵胺(DFO，諾華制藥) 500 mg加入5～7 mL生理鹽水中，25～60 mg/kg(具體劑量根據(jù)患者鐵蛋白和體重水平計(jì)算，維持治療指數(shù)小于0.025)微量泵皮下注射，每次維持8 h，每月治療20 d，間隔10 d。監(jiān)測(cè)血清Fer水平，當(dāng)血清Fer<1000 ng/mL時(shí)停用DFO治療。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié)果

2.1 基線資料

本研究共入選患者22例(見表1)，其中男性14例，女性8例，平均年齡為61.9歲；接受反復(fù)輸血治療后，血清Fer明顯升高，達(dá)到平均2019.95 ng/mL，符合鐵過載診斷標(biāo)準(zhǔn)；DFO降鐵治療時(shí)間最少0.5年，最多長(zhǎng)達(dá)9年；降鐵治療前5例(23%)患者合并糖尿病，12例(55%)患者存在骨量減少，6例(27%)患者存在骨質(zhì)疏松癥；Hb、Alb分別平均為61.02 g/L和36.03 g/L，低于正常水平，其他血清生化指標(biāo)ALP、ALT、AST、iCa尚處于正常水平。

表1 患者一般資料Table 1 The general characteristics of the subjects

2.2 去鐵胺治療前后骨密度以及血清生化指標(biāo)變化分析

患者經(jīng)DFO降鐵治療后血清Fer明顯下降，由基線水平的2019.95±630.77 ng/mL降至843.61±91.01 ng/mL，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；股骨頸和腰椎(L1-L4)骨密度分別由基線水平的0.73±0.12 g/cm2、0.92±0.14 g/cm2升高至0.77±0.09 g/cm2、0.94±0.14 g/cm2，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；Hb、血清Alb、ALP、ALT、AST和iCa在DFO治療前后無明顯變化(P>0.05)；1例患者在DFO治療期間新出現(xiàn)糖尿病并發(fā)癥；DFO治療結(jié)束后骨量正常、骨量減少和骨質(zhì)疏松患者分別由治療前的4、12、6例變?yōu)橹委熀蟮?0、11、1例，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)(表2)。治療前后骨量正常、骨量減少和骨質(zhì)疏松患者的比例變化如圖1所示。

表2 去鐵胺治療前后骨密度和血清生化指標(biāo)比較Table 2 Comparison of bone mineral density and biochemical indexes between baseline and the end of DFO treatment

注：與治療前比較，*P<0.05

圖1 去鐵胺(DFO)治療前后骨量正常、骨量減少和骨質(zhì)疏松患者分布條圖Fig.1 Comparison between number of normal osteopenia and osteoporotic patients at baseline and the end of DFO treatment

3 討論

再生障礙性貧血、骨髓增生異常綜合征和原發(fā)性骨髓纖維化是臨床上常見的慢性貧血性疾病。隨著病情的進(jìn)展，這些患者往往需要長(zhǎng)期的紅細(xì)胞輸注以維持生存。一般認(rèn)為，一個(gè)單位紅細(xì)胞含有200～250 mg鐵，由此計(jì)算在輸注15～20個(gè)單位紅細(xì)胞后大部分患者就會(huì)發(fā)生鐵過載。按中華醫(yī)學(xué)會(huì)血液分會(huì)標(biāo)準(zhǔn)，血清Fer超過1000 ng/mL為病理性鐵過載[6]，在本研究中，筆者選擇血液科再生障礙性貧血、骨髓增生異常綜合征和原發(fā)性骨髓纖維化3類患者，這些患者累計(jì)輸注紅細(xì)胞累計(jì)在15～20個(gè)單位以上，而且血清Fer超過1000 ng/mL，因此符合輸血相關(guān)鐵過載的診斷標(biāo)準(zhǔn)。為排除內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病對(duì)骨密度的影響，筆者排除了合并性腺功能減退、腎上腺皮質(zhì)功能減退和甲狀旁腺功能減退患者。首先我們分析了22例患者的DFO治療前的基線特征，發(fā)現(xiàn)他們的平均Hb和Alb低于正常水平，血清Fer水平平均高達(dá)2019.95 ng/mL，與慢性貧血、鐵過載的特征相符；在22例患者中，骨質(zhì)疏松患者6例，約占27%，骨量減少患者12例，約占55%，骨量正?；颊邇H為4例，約占18%，提示在這些鐵過載患者中存在低骨量現(xiàn)象，這與筆者以往的研究結(jié)果類似[7]，低骨量的原因一般認(rèn)為與高鐵負(fù)荷導(dǎo)致成骨細(xì)胞的骨形成功能抑制和破骨細(xì)胞的骨吸收功能增強(qiáng)有關(guān)[8,9]。這些患者在經(jīng)過DFO有效的鐵螯合治療后，血清Fer明顯下降，平均降至843.61 ng/mL，有意義的是患者的股骨頸和腰椎的骨密度增加，骨量下降得到改善。筆者認(rèn)為，DFO降低體內(nèi)的鐵水平后，由于高鐵負(fù)荷對(duì)骨代謝的抑制作用減輕，骨量得到部分恢復(fù)。2016年，廖慶輝等[10]使用DFO干預(yù)骨質(zhì)疏松老年女性患者，發(fā)現(xiàn)在DFO治療后患者股骨頸和腰椎的骨密度明顯增加，而且DFO治療組骨密度增加的幅度明顯高于常規(guī)治療的對(duì)照組。2014年，Chen等[11]使用枸櫞酸鐵銨干預(yù)制造鐵過載斑馬魚幼魚模型，發(fā)現(xiàn)鐵過載斑馬魚幼魚的骨形成受到明顯抑制，在使用DFO降低斑馬魚體內(nèi)的鐵負(fù)荷后，斑馬魚的骨量增加，骨形成能力部分恢復(fù)。近年來研究發(fā)現(xiàn)，DFO除了對(duì)通過降低鐵負(fù)荷改善骨質(zhì)疏松外，尚存在對(duì)骨代謝直接的作用。2008年，Qu等[12]研究發(fā)現(xiàn)，DFO可影響成骨細(xì)胞內(nèi)的經(jīng)典Wnt/β-catenin信號(hào)通路，促進(jìn)成骨細(xì)胞分化。2012年，Zhang等[13]研究發(fā)現(xiàn)，骨內(nèi)植物上涂以DFO，可顯著增加新骨的形成，促進(jìn)骨折的愈合。2012年，筆者的研究也顯示，DFO在一定濃度范圍內(nèi)可促進(jìn)成骨細(xì)胞的增殖、礦化和成骨相關(guān)基因的表達(dá)[14]。綜上，筆者認(rèn)為，本研究中，DFO治療后的骨量好轉(zhuǎn)可能也與DFO對(duì)骨組織的直接作用有關(guān)。

在本研究中，由于經(jīng)過嚴(yán)格的病例篩選，所研究的樣本量比較少，鐵過載評(píng)價(jià)指標(biāo)僅使用血清Fer，未進(jìn)行肝臟、心臟等實(shí)質(zhì)臟器的鐵負(fù)荷檢測(cè)，而且，在評(píng)價(jià)骨密度的同時(shí)，也未觀察骨代謝或骨轉(zhuǎn)化指標(biāo)的變化，這些是本研究的局限。

總之，輸血相關(guān)鐵過載患者多伴有骨量下降，去鐵胺降鐵治療可部分改善這些患者的低骨量狀態(tài)。本研究為去鐵胺可能用于伴有鐵過載的骨質(zhì)疏松癥的輔助治療提供了有意義的支撐。