周百歲 崔曉純 李傳波

濱州醫(yī)學(xué)院煙臺附屬醫(yī)院骨關(guān)節(jié)運(yùn)動醫(yī)學(xué)科，山東 煙臺 264100

近年來，由于慢性肝病導(dǎo)致的肝性骨病(hepatic osteodystrophy，HO)逐漸為大家所重視，主要包括骨軟化癥和骨質(zhì)疏松癥(osteoporosis，OP)。隨著人口老齡化，OP的發(fā)病率逐年增加，據(jù)相關(guān)研究報道，在50歲以上的人群中，至少有20%的男性及33%的女性患有骨質(zhì)疏松[1]。近年來大量的研究已經(jīng)表明慢性肝病與骨質(zhì)疏松癥有著密切的相關(guān)性，約55%的病毒性肝硬化患者出現(xiàn)HO[2]。骨折作為骨質(zhì)疏松最嚴(yán)重的并發(fā)癥，不僅發(fā)病率、致死率、致殘率高，而且此類骨折治療周期長，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量、加重患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[3]。因此如何有效減緩骨丟失，改善骨代謝狀況，保護(hù)慢性肝病患者骨健康，降低骨折風(fēng)險對防治慢性肝病合并骨質(zhì)疏松癥意義重大。降鈣素作為重要的鈣磷調(diào)節(jié)激素，可以降低血鈣和血磷，對骨組織代謝有著巨大的影響。不僅可以通過對破骨細(xì)胞的增殖和凋亡進(jìn)行調(diào)節(jié)，還對成骨細(xì)胞的增殖分化和礦化功能具有刺激作用[4]。筆者采用鮭魚降鈣素聯(lián)合鈣劑治療病毒性肝硬化合并OP患者，取得較好的臨床效果，現(xiàn)報告如下。

1 資料和方法

1.1 一般資料

2012年3月至 2016 年2月在我院門診及住院的病毒性肝炎肝硬化合并骨質(zhì)疏松癥患者64例，診斷標(biāo)準(zhǔn)參照2000年西安全國病毒性肝炎會議標(biāo)準(zhǔn)及世界衛(wèi)生組織1994年骨質(zhì)疏松診斷標(biāo)準(zhǔn)：骨丟失2.5SD及以上。排除標(biāo)準(zhǔn)：①不符合骨質(zhì)疏松癥診斷標(biāo)準(zhǔn)。②代謝性骨病、慢性肝、腎疾病及自身免疫系統(tǒng)疾病等干擾骨代謝的疾病。③繼發(fā)性骨質(zhì)疏松患者，如患有嚴(yán)重糖尿病、甲狀腺機(jī)能亢進(jìn)、甲狀旁腺機(jī)能亢進(jìn)等內(nèi)分泌性疾??；肝、腎功能明顯異常；曾摘除過卵巢；患類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎；患骨腫瘤或Paget’s病。④半年內(nèi)曾使用過雌激素、鈣劑、二膦酸鹽、維生素D等抗骨質(zhì)疏松藥物或其他影響骨代謝藥物者，服用過糖皮質(zhì)激素、非甾體類抗炎藥、免疫調(diào)節(jié)劑等影響細(xì)胞因子產(chǎn)生的藥物。⑤患有其他低骨量代謝性疾病及其他嚴(yán)重的心、腦血管疾病如缺血性心臟病、外周血管疾病、腦血管疾病、未控制的高血壓患者；⑥合并子宮乳腺疾病者及對鮭魚降鈣素過敏患者。64例患者隨機(jī)分為2組，即治療組(n=32)和對照組(n=32)。治療組男性患者18例，女14例，年齡在 48～76歲，平均年齡59歲，Child-Pugh 分級：A 級 8例，B級 11例，C 級 13例。對照組男性患者19例，女13例，年齡在49～75歲，平均年齡60歲，Child-Pugh 分級：A 級 10例，B級11例，C級11例。兩組患者在性別、年齡、肝功能等方面具有可比性(P>0.05)。在試驗前，詳細(xì)向受試者說明本研究的目的、內(nèi)容、試驗程序后，他們自愿簽字同意參加試驗。本研究經(jīng)我院倫理委員會批準(zhǔn)，所有受試者均簽署知情同意書。

1.2 方法

兩組患者均予常規(guī)護(hù)肝治療等基礎(chǔ)治療；所有患者均口服惠氏制藥有限公司的碳酸鈣D3片(鈣爾奇)600 mg×60 s1 次1片，1日1～2次及常規(guī)康復(fù)鍛煉作為基礎(chǔ)治療；降鈣素組進(jìn)行肌肉注射鮭魚降鈣素，通過皮試顯示陰性之后，每次肌肉注射50 IU，每天1次，持續(xù)用藥2 w，第3周之后每隔1天注射1次，持續(xù)用藥治療12個月。

1.3 觀察指標(biāo)

檢測治療前后患者血清鈣(Ca)、磷(P)及1，25-羥維生素D3[1，25(OH)2D3]、降鈣素、甲狀旁腺素的水平。所有入選者均于清晨采集空腹血10 mL，其中5 mL分別檢測血清Ca、P。其余5 mL在10 min 內(nèi)離心，分離出血清于冰箱中保存，待集中檢測 1，25(OH)2D3、降鈣素、甲狀旁腺素(parathyroid hormone，PTH)。血 Ca、P 采用本院檢驗科自動生化儀測量；采用由 Diagnostic Products Corporation 提供試劑盒通過免疫放射法量度檢測 PTH水平。采用美國 Diasorin 公司試劑盒通過競爭性放射受體測定法測定1，25(OH)2D3和降鈣素水平。檢測治療前后患者血清細(xì)胞因子白細(xì)胞介素-6，10(IL-10，IL-6)、腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)及胰島素樣生長因子(insulin-like growth factor，IGF-1)水平：采用美國 Pharcningen公司提供的試劑盒通過免疫發(fā)光法測定 IL-10及IL-6水平；采用 ELISA 法測定TNF-α及IGF-1水平。使用美國諾蘭德公司生產(chǎn)的XR-600雙能X線骨密度(bone mineral density，BMD)儀檢測治療前后患者腰椎2～4(L2～4)、股骨頸及Ward’s三角區(qū)的骨密度改變。

1.4 統(tǒng)計學(xué)分析

采用SPSS 19.0統(tǒng)計學(xué)軟件處理數(shù)據(jù)。治療前后的骨密度和各項骨代謝指標(biāo)的比較應(yīng)用配對樣本t檢驗；兩組患者之間的相應(yīng)指標(biāo)比較應(yīng)用獨(dú)立樣本t檢驗。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 骨生化與骨轉(zhuǎn)換相關(guān)指標(biāo)變化

治療前血清Ca、P、1,25(OH)2D3、PTH、骨鈣素(osteocalcin，BGP)分別相互間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。治療12個月后，治療組患者血清Ca、1,25(OH)2D3均顯著性高于治療前，而P、PTH及BGP均顯著低于治療前(P<0.05)；而對照組血清Ca、P、1,25 (OH)D3、PTH、BGP差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，見表1。

表1 兩組患者治療前后骨生化與轉(zhuǎn)換相關(guān)指標(biāo)變化Table 1 Changes in bone biochemistry and bone turnover before and after treatment in the two groups of patients

注：與本組治療前比較，*P<0.05；與同時間點(diǎn)對照組比較，#P<0.05。

2.2 細(xì)胞因子的改變

治療前，兩組患者細(xì)胞因子IL-10、IL-6、TNF-α和 IGF-1的水平差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。藥物干預(yù)12個月后，治療組患者血清IL-10、IGF -1均顯著性高于治療前，而IL-6、TNF-α均顯著性低于治療前(P<0.05)；而對照組血清細(xì)胞因子IL-10、IL-6、TNF-α和 IGF-1的水平差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，見表2。

表2 兩組患者治療前后細(xì)胞因子相關(guān)指標(biāo)變化Table 2 Changes in cytokines before and after treatment in the two groups of patients

注：與本組治療前比較，*P<0.05；與同時間點(diǎn)對照組比較，#P<0.05。

2.3 骨密度測定

治療前，兩組患者腰椎2～4(L2～4)、股骨頸及Ward’s三角區(qū)骨密度差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。治療12個月后，治療組患者腰椎及股骨頸骨密度均高于治療前(P<0.05)；而對照組腰椎及股骨頸骨密度差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，見表3。

表3 兩組患者治療前后各部位骨密度變化Table 3 Changes in BMD before and after treatment in the two groups of patients (g/cm2,

注：與本組治療前比較，*P<0.05；與同時間點(diǎn)對照組比較，#P<0.05。

3 討論

本研究選取64例病毒性肝硬化合并骨質(zhì)疏松癥患者作為研究對象，兩組患者均予保肝等治療協(xié)同鈣劑作為基礎(chǔ)治療。治療組外加鮭魚降鈣素進(jìn)行治療，治療時間為12個月。經(jīng)過12個月的治療，觀察治療前后兩組患者腰椎及股骨頸及Ward’s三角區(qū)的BMD、血清Ca、P、1,25(OH)D3、PTH、BGP、IL-10、IL-6、TNF -α和 IGF -1改變。結(jié)果表明鮭魚降鈣素結(jié)合鈣劑可以明顯增加腰椎及股骨頸及Ward’s三角區(qū)BMD及Ca、1,25(OH)2D3及IL-10、IGF-1水平，降低P、IL-6、TNF-α及PTH、BGP的水平。這些結(jié)果表明鮭魚降鈣素聯(lián)合鈣劑是一種治療病毒性肝硬化合并骨質(zhì)疏松癥合適的方法，可以顯著提高腰椎及髖部骨密度，改善骨生化指標(biāo)。

骨質(zhì)疏松癥是慢性肝病患者的常見并發(fā)癥之一，屬于繼發(fā)性骨質(zhì)疏松，通常與骨代謝異常有關(guān)。骨質(zhì)疏松患者骨礦含量減少，骨脆性增加，骨折風(fēng)險加大。骨折的發(fā)生將導(dǎo)致患者生活質(zhì)量下降，預(yù)后較差。病毒性肝炎肝硬化患者合并OP的發(fā)生率更高，高達(dá)19%～53%，且隨著肝臟疾病嚴(yán)重程度的加重，BMD下降更加明顯[5]，同時Child B及C級患者的骨質(zhì)疏松癥發(fā)生率顯著高于Child A級[6]。因此，病毒性肝炎后肝硬化常常作為骨質(zhì)疏松癥的危險因素。鈣和磷水平調(diào)節(jié)激素在骨質(zhì)疏松的發(fā)生和發(fā)展過程中起了至關(guān)重要的作用，當(dāng)肝硬化出現(xiàn)時，肝代謝能力下降，導(dǎo)致維生素D相對缺乏，正常骨小梁的礦化能力破壞，出現(xiàn)骨質(zhì)軟化，甚至骨小梁骨折；BGP、1,25(OH)2D3及PTH共同維持體內(nèi)鈣磷的平衡。本研究發(fā)現(xiàn)，病毒性肝硬化患者血清BGP、1,25(OH)2D3及PTH經(jīng)過鮭魚降鈣素治療，Ca、1,25(OH)2D3均顯著增高，而P、PTH及BGP均顯著降低，而對照組無明顯改變，這間接表明病毒性肝硬化患者體內(nèi)1,25(OH)2D3缺乏及PTH、BGP升高會影響患者鈣磷代謝平衡，導(dǎo)致血鈣降低，血磷升高，骨吸收和骨形成平衡被打破，最終導(dǎo)致骨質(zhì)疏松癥。

IGF-1是骨膠原蛋白和成骨細(xì)胞刺激因子，主要在肝臟合成。IL-10由單核細(xì)胞、成骨細(xì)胞、破骨細(xì)胞產(chǎn)生，可以抑制破骨細(xì)胞發(fā)育、形成，影響骨代謝；病毒性肝硬化患者IGF-1及IL-10合成減少，水平下降，導(dǎo)致成骨細(xì)胞數(shù)量減少，且活性下降，導(dǎo)致骨質(zhì)流失[7-8]。炎性反應(yīng)介質(zhì) IL-6、TNF-α都是較強(qiáng)的骨吸收因子，IL-6、TNF-α水平升高，可以通過增加破骨細(xì)胞數(shù)量促進(jìn)骨吸收[9]。本研究表明通過藥物干預(yù)治療，患者血清的 IL-6、TNF-α明顯降低，IL-10、IGF-1明顯升高，同時發(fā)現(xiàn)患者的髖部及腰椎的BMD明顯升高。

總的來說，病毒性肝炎肝硬化患者由于肝功能損害，導(dǎo)致鈣磷代謝異常；同時BGP、1,25(OH)2D3及PTH的水平也會受到影響；體內(nèi)的IL-6、TNF-α水平升高，IGF-1及IL-10水平下降，這些因素共同影響骨吸收及骨形成的平衡被打破，導(dǎo)致骨吸收加速，最終表現(xiàn)為骨密度降低?；颊咄ㄟ^鮭魚降鈣素聯(lián)合鈣劑治療后，鈣磷代謝及細(xì)胞因子水平向正常方向轉(zhuǎn)變，因此骨密度在增加，最終表現(xiàn)為骨密度升高。這些結(jié)果提示病毒性肝炎肝硬化合并骨質(zhì)疏松癥使用鮭魚降鈣素聯(lián)合鈣劑治療是一種合適的治療方案。