李鳳麗 闞曉紅 李琦 張云玲 李東方 周云 姜雯 華小果 胡成洋 潘敏 張秀軍

耐多藥結(jié)核病(multidrug-resistance tuberculosis，MDR-TB)的影響正在全球范圍內(nèi)快速增加，2016年全球已有49萬例MDR-TB患者[1]。中國是全球27個MDR-TB高負(fù)擔(dān)國家之一，每年新發(fā)MDR-TB患者12萬例，位居全球第2位[2]。MDR-TB因治療效果不佳，治療花費高，是結(jié)核病控制中亟待解決的難題。筆者探究不同MDR-TB化療方案患者發(fā)生藥物不良反應(yīng)及治療轉(zhuǎn)歸情況，為提高MDR-TB患者的治療成功率提供依據(jù)。

對象和方法

1.研究對象：選取2009年10月至2014年5月在安徽省胸科醫(yī)院就診的(包括門診及住院患者)符合本研究納入標(biāo)準(zhǔn)并接受治療的耐多藥肺結(jié)核患者為研究對象，共納入患者102例。根據(jù)患者入組時間排序，連續(xù)依次入選2種方案治療組。方案一組納入54例，男40例，女14例，平均年齡(35.4±10.3)歲；方案二組納入48例，男32例，女16例，平均年齡(38.6±12.7)歲。兩組研究對象性別及年齡差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=0.67，P=0.412；t=1.42，P=0.158)，均衡可比。

2.納入及排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)納入標(biāo)準(zhǔn)。①自愿加入研究，并簽署知情同意書；②年齡在18～65歲之間的住院及門診患者，性別不限；③臨床確診為MDR-TB患者(痰結(jié)核分枝桿菌培養(yǎng)陽性，菌種鑒定除外非結(jié)核分枝桿菌，且至少同時對利福平和異煙肼耐藥者)，非廣泛耐藥結(jié)核病患者；④胸部X線攝片檢查證實有肺內(nèi)病變；⑤入組前4個月痰培養(yǎng)或痰涂片結(jié)果陽性；⑥育齡期婦女妊娠尿檢陰性并同意在研究過程中使用高效避孕措施；⑦病程≤3年，有可選擇的4種敏感藥物構(gòu)成有效的治療方案。(2)排除標(biāo)準(zhǔn)。①對本研究使用藥物或其中任何成份有過敏史者；②有嚴(yán)重并發(fā)癥或腎功能受損(血清肌酐水平≥265 μmol/L)或肝功能受損[丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)和(或)天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)水平高于實驗室參考值上限2.5倍]；③臨床上可見明顯的心電圖異常(男性患者QT間期延長超過430 ms；女性患者QT間期延長超過450 ms)；④有心血管類疾病史或現(xiàn)患此類疾病，如心律失常、高血壓(血壓控制不佳)、心力衰竭或心肌梗塞后狀態(tài)；⑤妊娠期或哺乳期婦女。

3.治療方案：(1)方案一。3Clr-Z-Am-Mfx+XY/3Clr-Z-Am3-Mfx+XY/12Clr-Z-Mfx+XY；(2)方案二。3Z-Am-Lfx+XY/3Z-Am3-Lfx+XY/18Z-Lfx+XY。其中，Clr：克拉霉素；Z：吡嗪酰胺；Am：阿米卡星(丁胺卡那霉素)；Lfx：左氧氟沙星；Mfx：莫西沙星。XY：指根據(jù)患者的藥物敏感性試驗及其耐受情況選擇的2種敏感藥物[可依次選擇Pto(丙硫異煙胺)、PAS(對氨基水楊酸鈉)、E(鹽酸乙胺丁醇)]。

4.隨訪管理：患者在治療過程中復(fù)查頻率不得低于1次/月(出現(xiàn)不良反應(yīng)及時就診)，按照研究設(shè)計對MDR-TB患者治療檢查的要求，為患者免費提供痰檢、胸部CT檢查、血尿常規(guī)、肝腎功能、心電圖等檢查。

5.治療轉(zhuǎn)歸分類：(1)治愈：患者完成療程且無治療失敗的證據(jù)，且在強化期結(jié)束后連續(xù)3次或以上痰培養(yǎng)陰性，每次間隔至少30 d；(2)完成治療：患者完成療程且無治療失敗的證據(jù)，且在強化期結(jié)束后沒有證據(jù)顯示連續(xù)3次或以上痰培養(yǎng)陰性，每次間隔至少30 d；(3)失敗：患者由于以下原因需要中止治療或永久性更改方案(更換2種以上藥物)，包括強化期(8個月)結(jié)束時痰菌未轉(zhuǎn)陰、痰菌陰轉(zhuǎn)后在繼續(xù)期又復(fù)陽、發(fā)現(xiàn)對氟喹諾酮類及注射類藥物耐藥的證據(jù)及出現(xiàn)藥物不良反應(yīng)；(4)死亡：患者在治療過程中由于任何原因造成的死亡；(5)丟失：因任何原因治療中斷連續(xù)2個月及以上；(6)遷出：患者轉(zhuǎn)診到其他結(jié)核病防治機構(gòu)；(7)其他：確診后拒絕治療或不符合本研究納入標(biāo)準(zhǔn)而未治療者。

耐多藥肺結(jié)核患者治療成功率為在一定期間內(nèi)某轄區(qū)中治愈或完成治療的耐多藥肺結(jié)核患者例數(shù)占納入治療的耐多藥肺結(jié)核患者總例數(shù)的百分率。

6.不良反應(yīng)種類和信息采集：MDR-TB患者治療過程中常見的不良反應(yīng)為肝功能損傷、腎功能損傷、胃腸道反應(yīng)、血液系統(tǒng)影響、聽神經(jīng)損傷、視神經(jīng)損傷、藥物過敏、神經(jīng)精神系統(tǒng)異常、關(guān)節(jié)肌肉痛、電解質(zhì)異常、甲狀腺功能異常及其他。將僅表現(xiàn)為尿酸升高未出現(xiàn)關(guān)節(jié)肌肉痛劃歸為單純性尿酸升高。隨訪時記錄患者的不良反應(yīng)發(fā)生情況，包括：名稱、程度、發(fā)生時間、處理措施、結(jié)束時間和轉(zhuǎn)歸。觀察評價方法參照《藥品不良反應(yīng)報告和監(jiān)測管理辦法》中的相關(guān)規(guī)定。

7.質(zhì)量控制：在課題實施前、現(xiàn)場實施階段均做了質(zhì)量保證。首先，由國內(nèi)知名結(jié)核病臨床、科研和流行病學(xué)專家對實施方案進行多次論證和完善。課題所有涉及到的相關(guān)人員(臨床醫(yī)生、實驗室人員、課題管理人員)均接受統(tǒng)一安排的培訓(xùn)。連續(xù)隨機納入課題實施期間所有符合納入標(biāo)準(zhǔn)的患者，不得挑選和漏選?；颊咝畔⒉杉瘯r，調(diào)查員應(yīng)接受課題的統(tǒng)一培訓(xùn)，按照統(tǒng)一設(shè)計的患者信息表中的要求準(zhǔn)確填寫相關(guān)內(nèi)容；首診醫(yī)生完成患者信息采集后，由復(fù)核醫(yī)生及時對信息表中的重要信息(病史、治療史、用藥史等)再次詢問患者。

8.統(tǒng)計學(xué)分析：調(diào)查數(shù)據(jù)采用EpiData 3.1軟件進行平行雙錄入，應(yīng)用SPSS 16.0軟件進行統(tǒng)計學(xué)分析。計數(shù)資料以“率(%)”表示，組間差異的比較采用χ2檢驗，以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

結(jié) 果

1.治療情況：102例研究對象中54例接受方案一治療，48例接受方案二治療。方案一組治愈32例、完成治療0例，治療成功率為59.3%(32/54)；36例(66.7%)發(fā)生藥物不良反應(yīng)。方案二組治愈31例、完成治療0例，治療成功率為64.6%(31/48)；30例(62.5%)發(fā)生藥物不良反應(yīng)。兩種方案治療成功率差異無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=0.31，P=0.581)，藥物不良反應(yīng)發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=0.41，P=0.815)。

2.藥物不良反應(yīng)發(fā)生類型：對兩種方案治療所致的藥物不良反應(yīng)發(fā)生類型進行統(tǒng)計，方案一組藥物不良反應(yīng)發(fā)生率居前3位的是胃腸道反應(yīng)(41.7%)、單純性尿酸升高(41.7%)、血液系統(tǒng)影響(25.0%)；方案二組藥物不良反應(yīng)發(fā)生率居前3位的是胃腸道反應(yīng)(36.7%)、單純性尿酸升高(33.3%)、肝功能損傷(20.0%)。兩組各類型不良反應(yīng)發(fā)生率之間差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(表1)。本次研究有一類特殊的藥物不良反應(yīng)為QT間期延長，方案一組有12例(22.2%)患者出現(xiàn)，方案二組有3例(6.3%)患者出現(xiàn)；兩種方案比較，QT間期延長發(fā)生率差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=3.97，P=0.046)。

表1 兩組患者藥物不良反應(yīng)發(fā)生類型的比較

注 表中括號外數(shù)值為“發(fā)生例數(shù)”，括號內(nèi)數(shù)值為“發(fā)生率(%)”

3.藥物不良反應(yīng)對患者治療依從性的影響：方案一組發(fā)生藥物不良反應(yīng)的患者有36例，其中3例(8.3%)調(diào)整藥物劑量、5例(13.9%)暫停用藥、6例(16.7%)終止治療、22例(61.1%)無影響，患者治療依從率為83.3%(30/36)。未發(fā)生藥物不良反應(yīng)者18例，有2例丟失，其余患者均完成治療，治療依從率為88.9%(16/18)。兩者治療依從率差異無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=0.02，P=0.892)。

方案二組發(fā)生藥物不良反應(yīng)的患者有30例，其中3例(10.0%)調(diào)整藥物劑量、3例(10.0%)暫停用藥、5例(16.7%)終止治療、19例(63.3%)無影響，患者治療依從率為83.3%(25/30)。未發(fā)生藥物不良反應(yīng)者18例，有2例丟失，其余患者均完成治療，治療依從率為88.9%(16/18)。兩者治療依從率差異無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=0.01，P=0.916)。

4.藥物不良反應(yīng)對治療的影響：方案一組36例患者發(fā)生56例次藥物不良反應(yīng)，其中，50.0%(28/56)對治療無影響、19.6%(11/56)調(diào)整藥物劑量、19.6%(11/56)暫停用藥、10.7%(6/56)造成治療終止。方案二組30例患者發(fā)生38例次藥物不良反應(yīng)，其中，55.3%(21/38)對治療無影響、15.8%(6/38)調(diào)整藥物劑量、15.8%(6/38)暫停用藥、13.2%(5/38)造成治療終止，見表2。

5.藥物不良反應(yīng)對患者治療轉(zhuǎn)歸的影響：方案一組36例發(fā)生藥物不良反應(yīng)的患者中治愈20例，完成治療0例，治療成功共計20例，治療成功率為55.6%；未發(fā)生藥物不良反應(yīng)的患者治療成功率為66.7%(12/18)；兩者差異無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=0.61，P=0.433)。方案二組30例發(fā)生藥物不良反應(yīng)的患者中治愈18例，完成治療0例，治療成功共計18例，治療成功率為60.0%；未發(fā)生藥物不良反應(yīng)的患者治療成功率為72.2%(13/18)；兩者差異無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=0.74，P=0.391)。

討 論

MDR-TB治療時間長，治療難度大，已成為全球結(jié)核病控制一大難題[3]。為規(guī)范化MDR-TB的治療，并盡可能提高MDR-TB患者治療成功率，世界衛(wèi)生組織制定了耐多藥肺結(jié)核的標(biāo)準(zhǔn)化治療方案[4-5]。但對于MDR-TB治療方案的探索仍在繼續(xù)。一方面，耐多藥結(jié)核分枝桿菌對化療藥物敏感度不高、反應(yīng)慢，需多種藥物長期聯(lián)合化療，才能達到最佳的治療效果；另一方面，因長期多種藥物聯(lián)合使用使耐多藥結(jié)核分枝桿菌產(chǎn)生耐受，同時藥物不良反應(yīng)增多[6]。故選擇有效的抗結(jié)核藥物組成合理的治療方案是提高MDR-TB治療成功率的關(guān)鍵。國內(nèi)外相關(guān)規(guī)范與指南均以新一代氟喹諾酮類藥物作為治療MDR-TB的核心藥物[5]。同時，也有研究顯示，Lfx和Mfx在MDR-TB的治療上作用相當(dāng)[7]，且兩者在MDR-TB患者治療過程中藥物不良反應(yīng)發(fā)生率不存在差異[8]。另外，Clr能以與結(jié)核分枝桿菌蛋白體SOS亞基結(jié)合的方式來干擾其蛋白質(zhì)合成，與利福噴丁共同發(fā)揮作用，抑制結(jié)核分枝桿菌作用顯著[9]。也有研究發(fā)現(xiàn)，Clr能通過免疫調(diào)節(jié)的方式，幫助抗結(jié)核藥物進入結(jié)核分枝桿菌細(xì)胞內(nèi)聯(lián)合發(fā)揮協(xié)同作用，提高藥效[10]。

本研究方案一組(含Clr和Mfx)與方案二組(不含Clr和Mfx)治療成功率分別為59.3%和64.6%，且差異無統(tǒng)計學(xué)意義，均高于世界衛(wèi)生組織報道的全球MDR-TB治療成功率(54%)[1]，一定程度上肯定了兩種治療方案的可行性。但因本次研究對象數(shù)量有限，為明確療效仍需進一步研究。另外，兩種治療方案藥物不良反應(yīng)發(fā)生率分別為66.7%和62.5%，與張紅偉等[11]采用個體化治療方案報道的62.1%和孔雯等[12]采用標(biāo)準(zhǔn)化治療方案報道的61.7%接近，但高于徐彩紅等[13]報道的48.1%和Yang等[14]報道的37.1%。本研究兩種方案中胃腸道反應(yīng)均發(fā)生率最高，與徐彩紅等[13]及弭鳳玲等[15]報道的藥物不良反應(yīng)以胃腸道反應(yīng)為主一致；其次最常見的藥物不良反應(yīng)為單純性尿酸升高，與張紅偉等[11]報道的結(jié)果一致；排在第3位的藥物不良反應(yīng)分別是血液系統(tǒng)影響和肝功能損傷，這種差異可能與Clr和Mfx合用有關(guān)，兩種藥物合用增加了對患者血液系統(tǒng)的影響。

表2 不同種類藥物不良反應(yīng)對耐多藥結(jié)核病患者治療情況的影響

本次研究方案中的大環(huán)內(nèi)酯類抗生素(Clr)和氟喹諾酮類抗生素(Mfx和Lfx)在應(yīng)用過程中均會出現(xiàn)一類特殊的藥物不良反應(yīng)，即心臟毒性。Clr常見的心臟毒性主要表現(xiàn)為QT間期延長和尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動過速[16-17]。Mfx和Lfx常見的心臟毒性主要表現(xiàn)為QT間期延長[18-19]。本次研究結(jié)果顯示，方案一組(含Clr和Mfx)QT間期延長的發(fā)生率明顯高于方案二組。由此可見，Clr與Mfx合用確實在一定程度上增加了患者出現(xiàn)QT間期延長的風(fēng)險，故在應(yīng)用含Clr和Mfx方案治療MDR-TB患者時，需加強對患者心電圖的監(jiān)測，一旦發(fā)生心臟毒性應(yīng)采取積極治療措施。

本次研究兩種治療方案藥物不良反應(yīng)發(fā)生與否均未對患者治療依從性產(chǎn)生影響，該結(jié)論與部分研究結(jié)果相悖[20-21]，這可能與本研究對參與的醫(yī)生及納入項目的患者進行了充分的培訓(xùn)有一定關(guān)系。本次研究對參與的醫(yī)務(wù)人員進行了集中培訓(xùn)，并設(shè)立專門的隨訪門診，對患者進行全程督導(dǎo)，讓患者了解治療過程中可能出現(xiàn)的藥物不良反應(yīng)，并在出現(xiàn)藥物不良反應(yīng)時及時就醫(yī)。同時，兩種治療方案中發(fā)生與不發(fā)生藥物不良反應(yīng)的患者治療成功率均無差異，說明出現(xiàn)藥物不良反應(yīng)并不可怕，只要與患者充分溝通，及時進行處理，避免藥物不良反應(yīng)產(chǎn)生嚴(yán)重影響，大多數(shù)患者都能很好地完成整個療程并取得良好的治療效果。