路 通 吳冰冰 王 藝

1 病例資料

男，15月齡，因“發(fā)育落后”于2016年6月23日首診于復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，就診時(shí)不會(huì)說話，偶無意識(shí)叫爸媽，不會(huì)爬，可獨(dú)坐及抓物。

患兒系G1P1，足月順產(chǎn)，出生體重3 800 g，出生時(shí)無窒息搶救史。母孕時(shí)22歲，否認(rèn)智力異常，否認(rèn)孕期異常。父母非近親結(jié)婚，否認(rèn)家族遺傳病史。

查體：神志清，反應(yīng)可。圖1A顯示患兒耳位低，左眼內(nèi)斜視。頭圍46.5 cm(P50)，四肢肌力可，雙側(cè)肌張力降低，腱反射(+)，病理征(-)。左側(cè)足外翻。左胸壁2～3肋間聞及Ⅱ度收縮期雜音。肝脾肋下未及。

輔助檢查：心臟超聲顯示卵圓孔未閉(圖1B)，腎臟B超顯示雙側(cè)腎盂積水(圖1C)。發(fā)育篩查試驗(yàn)(DST)檢測結(jié)果，發(fā)育商(DQ)<50，智商MI(57)。顱腦MRI(圖1D～F，16月齡)顯示，腦白質(zhì)減少，胼胝體薄。腦電圖示雙側(cè)高幅δ波及θ波，兩前部明顯。

圖1 患兒的臨床表型

注 A：特殊面容；B：心超提示卵圓孔未閉；C：B超提示腎盂積水；D～F：顱腦MRI，D：胼胝體薄，E：腦白質(zhì)偏少，F(xiàn)：頂枕葉異常信號(hào)

為進(jìn)一步明確診斷，取得患兒家長知情同意后，對患兒及其父母進(jìn)行全外顯子組測序及Sanger驗(yàn)證，發(fā)現(xiàn)AHDC1基因新發(fā)剪切突變c.750_753delCCTC(圖2), 該突變導(dǎo)致蛋白編碼提前終止(p.T252Afs*7)。

圖2 患兒家系A(chǔ)HDC1的基因測序圖

注 患兒攜帶AHDC1: c.750_753delCCTC(p.T252Afs*7)剪切突變，患兒父母相同位點(diǎn)未見突變

患兒臨床表現(xiàn)為精神運(yùn)動(dòng)發(fā)育遲緩、肌張力低下、語言發(fā)育障礙、伴有特殊面容、腦發(fā)育不良等，AHDC1基因剪切突變，結(jié)合文獻(xiàn)[1]報(bào)道，確診為Xia-Gibbs綜合征。

2 文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

表1 15例 AHDC1突變患兒的臨床特征和基因突變信息

注 +：有；-：無；N：未提供相關(guān)信息。15例患兒基因突變由左至右依次為：c.2373-2374delTG(p.C791Wfs*57)、c.2898delC(p.Y967Tfs*175)、c.2373-2374delTG(p.C791Wfs*57)、c.2547delC(p.S850Pfs*82)、c.1459T(p.R487W)、c.1945delG(p.A649Pfs*83)、c.2529-2545del17(p.D845Rfs*40)、c.1881delG(p.Q627Hfs*105) 、c.1122 dupC(p.G375Rfs*3)、c.3809delA(p,Q1270Rfs*75)、c.2373-2374delTG(p.C791Wfs*57)、c.1480A>T(p.K494T)、c.1402dupT(p.C468Lfs*49)、c.2030delG(p.G677Afs*52)和c.750_753delCCTC(p.T252Afs*7)

3 討論

目前全球1%～3%的兒童[7]被診斷為中至重度智力障礙，主要表現(xiàn)為認(rèn)知能力和早期適應(yīng)能力的缺乏。盡管已報(bào)道超過820個(gè)基因與智力低下和兒童神經(jīng)發(fā)育障礙相關(guān)[8]，但是大部分智力發(fā)育遲緩的患兒尚缺乏基因?qū)W診斷的依據(jù)[9]。Xia-Gibbs綜合征(OMIM：615829)是一種常染色體顯性遺傳的發(fā)育障礙性疾病。2014年Xia等[1]首次在1例智力低下患兒的全外顯子組測序結(jié)果中發(fā)現(xiàn)AHDC1剪切突變，進(jìn)一步研究在類似臨床表型的3例患兒中同樣檢測出該基因的同類型突變，從而初步證實(shí)了Xia-Gibbs綜合征與AHDC1基因的相關(guān)性。

AHDC1基因位于1號(hào)染色體1p36.11，主要包括1個(gè)4 929 bp的編碼外顯子，其上游和下游分別有5和1個(gè)非編碼的外顯子序列。AHDC1的表達(dá)模式可能與其臨近的ARID1A類似，后者是一種與神經(jīng)發(fā)育遲緩相關(guān)的基因[10]，即非編碼區(qū)的內(nèi)含子影響人體各個(gè)組織內(nèi)基因表達(dá)的水平[11]。在核苷酸水平上，AHDC1唯一的編碼序列高度保守。另外，其3'端的外顯子的保守水平與編碼外顯子類似，提示其可能具有潛在的重要作用。AHDC1基因編碼1 603個(gè)氨基酸，已報(bào)道與多種核蛋白相互作用，在神經(jīng)系統(tǒng)廣泛表達(dá)，主要影響神經(jīng)系統(tǒng)功能[12, 13]。

目前已報(bào)道的AHDC1相關(guān)病例中剪切突變(11/13)比例最高，主要包括片段缺失(9/11)及重復(fù)(2/11)造成的移碼突變。2例錯(cuò)義突變[2, 4]可能在一定程度上影響基因的功能。染色體平衡異位引起的AHDC1基因結(jié)構(gòu)破壞也會(huì)導(dǎo)致相似的臨床表型及功能障礙[5]。Xia等[1]首次報(bào)告的4例AHDC1基因突變的患兒均為剪切突變，且位置均發(fā)生在唯一的編碼外顯子序列內(nèi)，轉(zhuǎn)錄出的新的序列可能會(huì)避免無義介導(dǎo)的mRNA降解[14]。推測AHDC1相關(guān)的基因突變機(jī)制主要是常染色體基因的顯性失活機(jī)制。已有研究發(fā)現(xiàn)，在小鼠胚胎的11.5、16.5 d可檢測到AHDC1的表達(dá)，而與對照組相比，5'UTR區(qū)破壞的AHDC1基因蛋白表達(dá)下降50%，在一定程度上表明AHDC1的下調(diào)可能是其發(fā)育障礙的主要機(jī)制之一。另有研究表明，包括AHDC1的大片段CNV缺失患兒也可以有發(fā)育落后的表型[15]。此外，Guipponi等[4]在73例精神分裂癥患者中檢測到1例19歲的女性患者攜帶AHDC1的錯(cuò)義突變，是否應(yīng)該對該突變的攜帶者進(jìn)行精神心理評估需進(jìn)一步研究。

綜上所述，本文報(bào)告1例確診的AHDC1基因c.750_753delCCTC突變的Xia-Gibbs綜合征患兒，此前在國內(nèi)尚無相關(guān)的病例報(bào)告，卵圓孔未閉和腎盂積水的表型是否與AHDC1基因突變相關(guān)，有待進(jìn)一步證實(shí)。