陳海濤，韓福嬌，楊 柳，王文新，李 繼，楊振強(qiáng)

(河南省科學(xué)院 化學(xué)研究所有限公司,河南 鄭州 450002)

0 引言

α,β-不飽和氨基酸酯類化合物是一種非常重要的潛手性化合物，在評價手性加氫催化劑、新手性配體、水溶性催化劑以及固載化手性催化劑等方面有著重要的應(yīng)用[1-5].隨著不對稱催化氫化的快速發(fā)展，這類化合物會被大規(guī)模用于制備光學(xué)純手性氨基酸類化合物，因此該類化合物的合成也已成為國內(nèi)外的研究熱點(diǎn).關(guān)于α,β-不飽和氨基酸酯類化合物的合成方法報道的比較多[6-13]，但是這些合成方法存在制備條件苛刻、原料和催化劑價格高、對設(shè)備要求高、后處理操作復(fù)雜等問題，不適于工業(yè)化生產(chǎn).因此，研究這類化合物的簡便合成方法和工藝具有重要的理論和實(shí)際意義.

本研究以芳香醛和乙酰甘氨酸(或馬尿酸)為原料，經(jīng)Erlenmeyer反應(yīng)得到噁唑酮類化合物，然后經(jīng)堿催化分別與相應(yīng)的醇自然攪拌反應(yīng)，合成了一系列α,β-不飽和氨基酸酯類化合物.該方法不僅能有效提高產(chǎn)品收率，降低生產(chǎn)成本，而且在節(jié)約能源和減少環(huán)境污染方面也起到了積極作用，具體合成路線如圖1所示.

圖1 合成路線Fig.1 Synthetic route

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 試劑和儀器

試劑：芳香醛(99%，邁瑞爾)，N-乙酰甘氨酸(99%，百靈威)，馬尿酸(99%，安耐吉)，其余試劑為市售分析純.

儀器：Agilent Technology 400MR核磁儀(CDCl3或DMSO-d6為溶劑，TMS為內(nèi)標(biāo))、 島津 GC-2014氣相色譜儀(日本島津公司)、戴安P680液相色譜儀、上海申光WRR熔點(diǎn)儀(溫度未校正).

1.2 3a～3h的合成(以3a為例)

氬氣保護(hù)條件下，向100 mL圓底燒瓶中加入N-乙酰甘氨酸11.7 g(0.10 mol)，無水乙酸鈉8.2 g，苯甲醛10.6 g(0.10 mol)和乙酸酐30 mL，在100 ℃下反應(yīng)3 h.反應(yīng)結(jié)束后待混合液稍冷后傾倒入200 mL水中攪拌30 min析出大量黃色固體，過濾，用100 mL蒸餾水洗滌，再用50%甲醇水溶液(50 mL×2)洗滌后烘箱中干燥，得到13.8 g黃色固體化合物3a.

以其他芳香醛代替苯甲醛，用類似方法合成3b～3d.以馬尿酸代替N-乙酰甘氨酸，用類似方法合成3e～3h，各化合物的表征數(shù)據(jù)如下.

3a:黃色固體，收率為73.8%，mp 149.6～151.4 ℃[文獻(xiàn)14,mp 144～146 ℃];1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ: 2.39(s,3H),7.13(s,1H),7.40～7.45(m,3H),8.05～8.07(m,2H).13C NMR(100 MHz,CDCl3) δ: 167.8,166.1,133.1,132.6,132.1,131.5,131.1,128.9,15.7.

3b:黃色固體，收率為30.5%，mp 112.6～114.4 ℃ [文獻(xiàn)15,mp 106～108 ℃];1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ: 2.39(s,3H),3.87(s,3H),6.96(d,J=7.2Hz,2H),7.11 (s,1H),8.05(d,J=6.8Hz,2H).

3c:黃色固體，收率為69.6%，mp 142.6～144.4 ℃;1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ: 2.41(s,3H),7.07(s,1H),7.41(d,J=8.4Hz,2H),8.02(d,J=8.8Hz,2H).13C NMR (100 MHz,CDCl3) δ: 167.5,166.5,137.2,133.3,132.9,131.6,129.7,129.2,15.7.

3d:黃褐色固體，收率81.3%，mp 181.1～182.9 ℃[文獻(xiàn)14,mp 178～180 ℃];1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ: 2.45(s,3H),7.14(s,1H),8.24～8.32(m,4H).

3e:黃色固體，收率為60.4%，mp 166.6～168.4 ℃[文獻(xiàn)14,mp 157～159 ℃];1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ: 7.25(s,1H),7.43～7.55 (m,5H),7.59～7.64(m,1H),8.17～8.22(m,4H).

3f:黃色固體，收率為57.9%，mp 157.6～159.9 ℃[文獻(xiàn)10,mp 159 ℃];1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ: 3.89(s,3H),6.98～7.01(m,2H),7.21(s,1H),7.50～7.61 (m,3H),8.15～8.21(m,4H).

3g:黃色固體，收率為80.8%，mp 198.6～201.2 ℃[文獻(xiàn)10,mp 196 ℃];1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ: 7.18(s,1H),7.43～7.47 (m,2H),7.52～7.56(m,2H),7.61～7.65(m,1H),8.13～8.20(m,4H).

3h:黃色固體，收率為90%，mp 237.6～239.4 ℃[文獻(xiàn)15,mp 237～239 ℃];1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ: 7.24(s,1H),7.58(t,J=7.6 Hz,2H),7.68(t,J=7.4Hz,1H),8.22(d,J=6.8 Hz,2H),8.31～8.39(m,4H).

1.3 4a～4h的合成通法

將上步所得化合物3(10 mmol)轉(zhuǎn)移至100 mL 圓底燒瓶中，加入30 mL相應(yīng)的醇，2 mL Et3N，室溫條件下攪拌反應(yīng)，氣相色譜或液相色譜跟蹤反應(yīng)進(jìn)程.反應(yīng)3 h左右原料基本反應(yīng)完全.停止反應(yīng)，減壓旋蒸去除有機(jī)溶劑，乙酸乙酯/石油醚重結(jié)晶，過濾，得到相應(yīng)的化合物4，各化合物的表征數(shù)據(jù)如下.

4a[13]:白色固體，收率65.0%，mp 121.6～123.4 ℃;1H NMR(400 MHz,DMSO-d6) δ: 2.01(s,3H),3.71(s,3H),7.19(s,1H),7.36～7.45(m,3H),7.63～7.66(m,2H).13C NMR(100 MHz,DMSO-d6) δ: 169.5,165.6,133.4,131.0,129.9,129.4,128.7,126.7,52.2,22.4.

4b:白色固體，收率70.3%，mp 132.8～135.2 ℃;1H NMR(400 MHz,DMSO-d6) δ: 2.01(s,3H),3.69(s,3H),3.79(s,3H),6.97～7.01(m,2H),7.21(s,1H),7.61～7.65 (m,2H),9.54(s,1H).13C NMR(100 MHz,DMSO-d6) δ: 169.4,165.8,160.2,131.9,131.8,125.9,124.2,114.2,55.3,52.1,22.5.

4c:白色固體，收率68%，mp 168.0～170.3 ℃[文獻(xiàn)7,mp 168.9～170.2 ℃];1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ: 2.08(s,3H),3.83(s,3H),7.28～7.41(m,5H).

4d:白色固體，收率62.5%，mp 165.8～167.1 ℃[文獻(xiàn)7,mp 166.9～167.6 ℃];1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ: 2.14(s,3H),3.90(s,3H),7.39(s,1H),7.43(s,1H),7.54(d,J=8.0 Hz,2H),8.19(d,J=9.2 Hz,2H).13C NMR (100 MHz,CDCl3) δ: 167.9,165.2,147.3,141.2,129.9,127.5,125.9,123.6,53.2,23.8.

4e:白色固體，收率85%，mp 139.1～141.4 ℃;1H NMR(400 MHz,DMSO-d6) δ: 3.74(s,3H),7.35～7.44 (m,4H),7.52～7.63(m,3H),7.69(d,J=7.2Hz,2H),8.00 (d,J=7.2Hz,2H),10.14(s,1H).13C NMR(100 MHz,DMSO-d6) δ: 166.2,165.5,133.5,133.2,132.0,129.9,129.6,128.7,128.6,127.7,126.6,52.3.

4f:白色固體，收率94.1%，mp 154.6～156.4 ℃[文獻(xiàn)10,mp 154 ℃];1H NMR(400 MHz,DMSO-d6) δ: 3.74(s,3H),3.76(s,3H),6.98(d,J=8.0 Hz,2H),7.48(s,1H),7.53～7.61(m,3H),7.69(d,J=8.8 Hz,2H),8.05(d,J=7.2 Hz,2H),10.07(s,1H).13C NMR(100 MHz,DMSO-d6) δ: 166.1,165.8,160.4,133.8,133.4,131.9,128.6,127.8,126.0,124.2,114.2,55.3.

4g:白色固體，收率90.1%，mp 137.1～139.4 ℃[文獻(xiàn)10,mp 138 ℃];1H NMR (400 MHz,DMSO-d6) δ: 3.75(s,3H),7.43(s,1H),7.48(d,J=8.0 Hz,2H),7.52～7.64(m,3H),7.71(d,J=8.4 Hz,2H),8.01(d,J=7.6 Hz,2H),10.18(s,1H).13C NMR(100 MHz,DMSO-d6) δ: 166.2,165.4,134.0,133.2,132.5,132.0,131.5,128.7,128.6,127.8,127.3,52.4.

4h:白色固體，收率66.8%，mp 191.6～193.2 ℃[文獻(xiàn)10,mp 192 ℃];1H NMR(400 MHz,DMSO-d6) δ: 3.77(s,3H),7.45(s,1H),7.55(t,J=7.6Hz,2H),7.63(t,J=7.4Hz,1H),7.90(d,J=8.8Hz,2H),7.98(d,J=7.6Hz,2H),8.26(d,J=8.8Hz,2H),10.31 (s,1H).13C NMR(100 MHz,DMSO-d6) δ: 166.3,165.2,147.1,140.4,132.9,132.2,130.7,129.9,129.4,128.6,127.9,123.7,52.6.

2 結(jié)果與討論

2.1 化合物3的合成條件選擇

上述反應(yīng)中，化合物3的制備屬于親核加成反應(yīng)，我們首先以苯甲醛和乙酰甘氨酸為原料，分別考察了反應(yīng)溫度、催化劑以及芳環(huán)上不同取代基對反應(yīng)的影響.在n(苯甲醛)∶n(乙酰甘氨酸)∶n(無水乙酸鈉)=1∶1∶1的條件下考察了反應(yīng)溫度對化合物3a收率的影響，結(jié)果見表1.由表1可知，當(dāng)其他條件不變單一改變反應(yīng)溫度時，溫度在100 ℃左右收率最高，達(dá)到73.8%.因此，選擇100 ℃作為最佳反應(yīng)溫度.

表1 溫度對3a收率的影響Tab. 1 The effect of temperature on the yield of 3a

催化反應(yīng)過程中催化劑的選擇及用量對催化反應(yīng)的效果有著至關(guān)重要的作用，以化合物3a的制備為例，控制n(苯甲醛)∶n(乙酰甘氨酸)=1∶1，反應(yīng)溫度100 ℃條件下，單一改變催化劑或用量(以與苯甲醛摩爾百分比計)，考察了催化劑對化合物3a收率的影響，結(jié)果見表2.

表2 催化劑對3a收率的影響Tab. 2 The effect of the catalyst on the yield of 3a

由表2數(shù)據(jù)可以發(fā)現(xiàn)，當(dāng)原料苯甲醛、乙酰甘氨酸、乙酸酐及反應(yīng)溫度不變時，在催化劑投料量摩爾分?jǐn)?shù)為30%時，無水乙酸鈉的催化效果優(yōu)于無水磷酸鉀.因此選擇無水乙酸鈉作為催化劑.無水乙酸鈉的摩爾分?jǐn)?shù)在30%～130%之間，收率呈遞增趨勢.當(dāng)無水乙酸鈉的用量超過100%時，收率趨于穩(wěn)定，再增加無水乙酸鈉的投放量不利于成本控制，故無水乙酸鈉的最佳使用量比例為100%.

親核加成反應(yīng)不同的取代基團(tuán)對反應(yīng)的效果也會各有不同，為了驗(yàn)證不同的取代基對該反應(yīng)的影響，我們選擇了幾組不同取代基的底物進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，表3給出了芳環(huán)上不同取代基對反應(yīng)收率的影響.從表3可以看出，芳環(huán)上取代基的不同對化合物3的收率也不同.當(dāng)芳環(huán)上連有給電子基(如MeO-)時，不利于反應(yīng)的發(fā)生，收率相對較低.當(dāng)芳環(huán)上連有吸電子基(如-NO2)時，有利于反應(yīng)的發(fā)生，收率相對較高.

表3 取代基不同對反應(yīng)收率的影響Tab. 3 The effect of different substituents on the yield

2.2 催化劑的選擇對化合物4的影響

化合物4的制備催化劑的選擇對反應(yīng)影響至關(guān)重要，我們首先以化合物3a(10 mmol)和甲醇(30 mL)為原料室溫攪拌反應(yīng)，考察了不同堿性催化劑及用量對反應(yīng)的影響，氣相色譜跟蹤至反應(yīng)完全，結(jié)果見表4. 由表4可以發(fā)現(xiàn)三乙胺、乙二胺和碳酸鈉都可以催化使3a開環(huán)甲酯化生成化合物4a，不添加堿性催化劑該反應(yīng)則不能發(fā)生. 三乙胺作為催化劑獲得的效果最好，且用量越多反應(yīng)速率越快. 實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，盡管碳酸鈉也能有效的催化反應(yīng)，但是后處理過程需要水洗除鹽等工藝，操作上相對復(fù)雜，導(dǎo)致收率相對偏低，而且產(chǎn)品顏色偏重.

表4 催化劑對4a收率的影響Tab. 4 The effect of the catalyst on the yield of 4a

3 結(jié)論

本研究開發(fā)了一種更加高效的合成α,β-不飽和氨基酸酯類化合物的方法，整個合成路線只需兩步反應(yīng)，中間體噁唑酮類化合物無須進(jìn)一步提純. 在第二步噁唑酮類化合物開環(huán)酯化反應(yīng)中，不加入堿性催化劑或熱源該反應(yīng)很難進(jìn)行，但是加入有機(jī)小分子三乙胺后，在室溫條件下攪拌即可快速反應(yīng)，并以中等到較高收率得到目標(biāo)產(chǎn)物. 該方法不僅能有效提高產(chǎn)品收率，降低生產(chǎn)成本，而且在節(jié)約能源和減少環(huán)境污染方面也起到了積極作用，具有很好的工業(yè)應(yīng)用前景.