大臉兔

今年年初，由我國科學(xué)家領(lǐng)銜的國際研究團隊首次利用基因編輯技術(shù)和體細胞核移植技術(shù)，成功培育出世界首例亨廷頓舞蹈癥基因敲入豬。這是繼世界首只轉(zhuǎn)基因亨廷頓病猴模型之后，由中國科學(xué)家主導(dǎo)，在豬模型上取得的重大科學(xué)突破，首例“舞蹈癥豬”能精準地模擬人類神經(jīng)退行性疾病——亨廷頓舞蹈癥，為我國腦科學(xué)與類腦研究提供了最新手段，也標志我國大動物模型研究走在了世界前列。

亨延頓舞蹈癥究竟是怎么回事？科學(xué)家們?yōu)槭裁匆x豬來做實驗，而不是其他牛、羊、猴等動物？我們一起來了解。

亨廷頓舞蹈癥

如果你還記得幾年前火遍全球社交網(wǎng)絡(luò)的“冰桶挑戰(zhàn)”，那么你一定對一種神經(jīng)病變，即“漸凍人癥”有所了解，沒錯，不久前離開人世的英國著名物理學(xué)家霍金也患上了這種病。這種疾病與廣為人知的老年癡呆癥和帕金森病一樣，都屬于神經(jīng)退行性疾病，是由于大腦和脊髓中的神經(jīng)細胞功能衰退所致。因為人體的所有運動，包括說話、吞咽以及呼吸肌的活動等，都是由運動神經(jīng)細胞支配，一旦神經(jīng)細胞失去正常功能，帶來的就是這類足以讓人崩潰的疾病。在這些疾病當(dāng)中，有一類格外引起科學(xué)家的注意——亨廷頓病 （Huntingtin Disease） ，又稱舞蹈癥，因發(fā)病者肢體像跳舞般不受控運動而得名，最終可能導(dǎo)致患者過早死亡。

1872年，一名叫亨廷頓的醫(yī)生首先報告了這種疾病，直到1993年，人們才找到了亨廷頓舞蹈癥的致病基因并將其命名為亨廷頓基因，所有的亨廷頓舞蹈癥都是由這單一的基因突變造成。

一直以來，研究疾病的治療需要進行動物實驗。由于缺乏合適的動物模型進行藥物篩選，目前，包括亨廷頓舞蹈癥在內(nèi)的神經(jīng)退行性疾病，并沒有有效的治療方法。

今年年初，生物學(xué)頂尖學(xué)術(shù)期刊《細胞》在線發(fā)表了由暨南大學(xué)粵港澳中樞神經(jīng)再生研究院教授李曉江、中國科學(xué)院廣州生物醫(yī)藥與健康研究院研究員賴良學(xué)、美國Emory大學(xué)教授李世華領(lǐng)銜的國際研究團隊歷經(jīng)4年時間共同完成的，利用基因編輯技術(shù)和體細胞核移植技術(shù)成功培育出世界首例亨延頓舞蹈癥基因敲入豬這項研究。這是國際上首次建立了與神經(jīng)退行性病人突變基因相似的大動物模型。

研究發(fā)現(xiàn)，“亨廷頓豬”模型不僅能模擬亨廷頓舞蹈癥病人在大腦中特異神經(jīng)元選擇性死亡的典型病理特征，而且表現(xiàn)出類似亨廷頓舞蹈癥“舞蹈樣”的異常行為。更重要的是，這些病理特征及異常行為都可以穩(wěn)定地遺傳給后代。

會“跳舞”的實驗小豬誕生

豬是怎么被選為實驗對象的呢？

其實一開始，研究人員選擇的實驗對象是小鼠，因為這是最常見的動物模型，已被廣泛地用于研究人類疾病機理和尋找臨床治療方法。但李曉江教授發(fā)現(xiàn)，表達突變基因的神經(jīng)退行性疾病小鼠模型，并不能表現(xiàn)出像病人腦中一樣的典型神經(jīng)細胞死亡的重要病理特征。許多有治療效果的藥物在小鼠模型中有效，在臨床上對病人往往無效。于是，科學(xué)家開始把目光轉(zhuǎn)移到大動物身上。

隨后，李曉江教授通過將外源性的突變基因引入到獼猴的體內(nèi)，成功地建立了世界首例轉(zhuǎn)基因亨廷頓病猴模型。在該模型中，可以明顯地觀察到相應(yīng)的病理特征和行為變化。但是，表達外源性致病基因片段的毒性過強，實驗中的轉(zhuǎn)基因猴子基本在出生后較短時間內(nèi)就死亡了，無法傳代。因此，沒有辦法達到篩選治療疾病的藥物的目的。

最終，研究員們找到了現(xiàn)在的實驗對象——豬。研究員賴良學(xué)說，豬的心血管系統(tǒng)、消化系統(tǒng)、骨骼發(fā)育和礦物質(zhì)代謝等都與人類極其相似，是人類醫(yī)學(xué)研究理想的大動物模型，且豬的基因多樣、繁殖周期短，便于根據(jù)特殊需要進行選育。

剛生下來時，“亨廷頓豬”們與正常小豬沒什么差別，但隨著“年齡”的增大，它們開始逐漸顯示了“舞蹈”癥狀：走路時，步態(tài)不穩(wěn)，身軀抖動，有的走路時會后腿交叉。

在歷經(jīng)5個月的觀察后，亨廷頓豬出現(xiàn)了運動障礙等漸進性發(fā)病的表型。病理觀察發(fā)現(xiàn)，與病人一樣，亨廷頓豬有著大腦紋狀體神經(jīng)元死亡的典型病理特征。更可貴的是，這些病理及行為學(xué)表型都可以穩(wěn)定地遺傳給后代。

目前，研究團隊已經(jīng)培育出了40多頭第二代亨廷頓豬，部分已經(jīng)進入了干細胞治療神經(jīng)退行性疾病的動物實驗中。

作為世界首例亨廷頓病豬基因敲入模型，此項研究可以說是神經(jīng)退行性疾病研究領(lǐng)域中一個里程碑式的發(fā)現(xiàn)，將使科學(xué)家能更深入了解神經(jīng)細胞死亡的機制，并尋找有效的治療方法。