周芳

(荊門市第二人民醫(yī)院，湖北荊門 448000)

多囊卵巢綜合征(PCOS)是嚴(yán)重影響育齡期婦女生育率的常見內(nèi)分泌及代謝紊亂性疾病，根據(jù)歐洲人類生殖協(xié)會(huì)及美國胚胎生殖醫(yī)學(xué)會(huì)統(tǒng)計(jì)發(fā)現(xiàn),育齡期婦女發(fā)病率15%～20%[1]。PCOS臨床主要表現(xiàn)為月經(jīng)周期不規(guī)則、無排卵、不孕癥、高雄激素血癥等，B超檢測卵巢呈多囊樣改變，發(fā)病機(jī)制現(xiàn)仍不清楚[2]。近年，越來越多的研究發(fā)現(xiàn)，PCOS還可引起多種代謝功能異常，包括胰島素抵抗、葡萄糖耐受功能降低、糖尿病、脂代謝異常、代謝綜合征等[3]。脂肪細(xì)胞因子通過自分泌及旁分泌作用，調(diào)節(jié)脂肪細(xì)胞分化和代謝及局部炎性反應(yīng)，與肥胖、胰島素抵抗等有密切聯(lián)系[4]。部分脂肪因子亦會(huì)影響糖代謝,并參與生殖系統(tǒng)的調(diào)節(jié)，如腹腔脂肪型絲氨酸蛋白酶抑制劑(Vaspin)、脂聯(lián)素、網(wǎng)膜素(Omentin)等與胰島素敏感性密切相關(guān)[5]。應(yīng)用胰島素增敏劑如二甲雙胍治療PCOS可顯著增強(qiáng)患者的長期療效[6]。研究[7]表明，二甲雙胍可能具有改善PCOS患者代謝和生殖異常的作用，主要表現(xiàn)為減輕體質(zhì)量、改善胰島素抵抗、降低雄激素水平、恢復(fù)正常月經(jīng)周期和排卵，但其臨床推廣應(yīng)用受到了胃腸道等不良作用的限制[8]。新近研究[9～11]發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用含有肌醇的新型胰島素增敏劑治療PCOS可顯著改善患者的胰島素敏感性，降低雄激素含量，并減少炎癥因子表達(dá)水平。與二甲雙胍不同，Myo-肌醇治療PCOS尚未發(fā)現(xiàn)任何不良作用。Myo-肌醇進(jìn)入機(jī)體后可生成三磷酸肌醇，作為第二信使調(diào)控一些激素如促甲狀腺激素和促卵泡激素分泌，從而調(diào)節(jié)糖吸收，增加胰島素敏感性[12,13]。本研究選擇PCOS這一婦科常見的多系統(tǒng)綜合征群體為研究對象，選定Omentin、C1q/腫瘤壞死因子相關(guān)蛋白9(CTRP9)、Vaspin這三種脂肪因子為主要研究指標(biāo)，探討Myo-肌醇治療PCOS患者的臨床療效。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2016年1月～2017年2月在荊門市第二人民醫(yī)院生殖醫(yī)學(xué)科就診的PCOS患者78例，均符合2003年鹿特丹專家會(huì)議的PCOS診斷標(biāo)準(zhǔn)。均提前知情并簽署同意書，實(shí)驗(yàn)由本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)。納入標(biāo)準(zhǔn)：PCOS為初潮2年后至40歲的女性。排除標(biāo)準(zhǔn)：嚴(yán)重內(nèi)科疾病，包括心血管疾病、肝腎功能異常等；就診前3個(gè)月內(nèi)有激素類藥物使用史。隨機(jī)分為對照組和治療組。對照組38例，年齡26～37(27.7±5.1)歲，體質(zhì)量(66.8 ±11.2)kg，腰圍(89.6±8.9)cm，BMI(25.8±3.8)kg/m2，月經(jīng)初潮年齡12～15(13.4±1.1)歲，月經(jīng)周期21～107(83.3±24.94)d，月經(jīng)持續(xù)時(shí)間1～3(2.4±0.9)d，月經(jīng)量13～23(19.4±4.2)mL，月經(jīng)不規(guī)律年數(shù)1～5(3±1.6)年；治療組40例，年齡24～35(26.5±4.3)歲，體質(zhì)量(70.6 ± 13.7)kg,腰圍(90.5±9.3)cm，BMI(27.1±4.4)kg/m2，月經(jīng)初潮年齡12～16(14±1.6)歲，月經(jīng)周期21～106(80.2±26.98)d，月經(jīng)持續(xù)時(shí)間2～4(2.6±0.9)d，月經(jīng)量12～24(18.2±5.4)mL，月經(jīng)不規(guī)律年數(shù)2～5(3.2±1.3)年。兩組基線資料有可比性。

1.2 治療方法 對照組予以炔雌醇環(huán)丙孕酮、戊酸雌二醇和枸櫞酸氯米芬等基礎(chǔ)治療。治療組在基礎(chǔ)治療的基礎(chǔ)上加用Myo-肌醇，口服，2 g/次，2次/d，共治療12周。于治療前及Myo-肌醇治療12周時(shí)，清晨采集空腹靜脈血，離心提取血清，低溫冰箱保存?zhèn)溆谩?/p>

1.3 糖、脂代謝及胰島素抵抗指標(biāo)的測定 對PCOS患者同時(shí)行口服糖耐量試驗(yàn)(OGTT)及胰島素釋放試驗(yàn)。應(yīng)用全自動(dòng)生化分析儀測定總膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)，采用葡萄糖氧化酶法檢測空腹血糖(FPG)，采用放射免疫分析法測定胰島素(FINS)水平。根據(jù)穩(wěn)態(tài)模型胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR)評估胰島素抵抗的嚴(yán)重程度。

1.4 血清Omentin、CTRP9、Vaspin表達(dá)水平測定 采用ELISA(英國R&B公司DuoSet ELISA試劑盒)法檢測血清中Omentin、CTRP9、Vaspin表達(dá)水平。

2 結(jié)果

2.1 兩組糖、脂代謝及胰島素抵抗相關(guān)指標(biāo)比較 與對照組比較，治療組治療后TG、HOMA-IR降低(P<0.05或<0.01)，F(xiàn)INS、HDL-C水平升高(P均<0.05)。兩組FPG比較,P均>0.05。見表1。

表1 兩組糖、脂代謝及胰島素抵抗相關(guān)指標(biāo)比較

注：與對照組同時(shí)間比較：*P<0.05，**P<0.01。

2.2 兩組血清Omentin、CTRP9、Vaspin表達(dá)水平比較 與對照組比較，治療組治療后血清CTRP9、Vaspin表達(dá)水平低(P均<0.05)，血清Omentin表達(dá)水平高(P<0.05)。見表2。

表2 兩組血清Omentin、CTRP9、Vaspin表達(dá)水平比較

注：與對照組同時(shí)間比較，*P<0.05，**P<0.01。

3 討論

由于各種內(nèi)分泌、代謝障礙所致，PCOS臨床表現(xiàn)為高度的異質(zhì)性，主要表現(xiàn)有月經(jīng)周期紊亂、不孕癥、肥胖等[12]。PCOS涉及多個(gè)系統(tǒng)，是一種復(fù)雜的多系統(tǒng)綜合征，糖、脂代謝異常是PCOS患者的常見代謝紊亂癥狀。本研究發(fā)現(xiàn)，在常規(guī)治療基礎(chǔ)上Myo-肌醇治療可顯著降低TG表達(dá)水平，增加HDL-C、FINS表達(dá)，改善胰島素抵抗情況。研究發(fā)現(xiàn)，Myo-肌醇可增加PCOS患者優(yōu)勢卵泡的比例，改善卵巢功能。同時(shí)，Myo-肌醇可減輕PCOS患者痤瘡及多毛癥的嚴(yán)重程度，降低雄激素含量，改善PCOS患者的臨床癥狀[13]。另一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合應(yīng)用Myo-肌醇和D-chiro-肌醇治療年輕肥胖型PCOS患者可顯著改善其內(nèi)分泌及代謝功能[14]。Don等[15]研究發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用Myo-肌醇1 200 mg/d治療PCOS患者12周，患者雄激素水平下降，代謝異常及氧化應(yīng)激損傷得到顯著改善，從而胰島素抵抗癥狀減輕。

Omentin表達(dá)水平的變化與多種疾病相關(guān)，如胰島素抵抗、肥胖、糖尿病等，而這些都是PCOS的風(fēng)險(xiǎn)因素。研究發(fā)現(xiàn)，Omentin與脂聯(lián)素和HDL水平呈正相關(guān)，與BMI、腰圍、瘦素、胰島素抵抗程度呈負(fù)相關(guān)，且激活Omentin基因表達(dá)可顯著降低肥胖的發(fā)生率。因此，推測檢測血清Omentin的表達(dá)水平可以用于評估患者體內(nèi)代謝的變化情況。對PCOS患者予以二甲雙胍治療3個(gè)月后，檢測發(fā)現(xiàn)血清Omentin含量較治療前顯著增加[16]。CTRP9在機(jī)體能量調(diào)節(jié)尤其是糖脂代謝方面發(fā)揮著重要作用，同時(shí)具有抗炎及改善胰島素敏感性的作用。研究發(fā)現(xiàn)，血清CTRP9與體質(zhì)量、胰島素分泌密切相關(guān)，CTRP9可通過激活絲裂原激活的蛋白激酶/蘇氨酸蛋白激酶通路，參與調(diào)控機(jī)體血糖及胰島素分泌。

Vaspin具有胰島素增敏作用、參與糖脂代謝等生物學(xué)活性。Castro等[17]研究發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用重組Vaspin治療肥胖型糖尿病大鼠可降低其血糖并改善胰島素敏感性，同時(shí)可下調(diào)胰島素抵抗相關(guān)基因表達(dá)水平。Luo等[18]研究發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用胰島素增敏劑治療伴有胰島素抵抗的肥胖型大鼠，血清Vaspin水平得到了顯著提高，說明Vaspin具有胰島素增敏作用。

Omentin增加脂肪細(xì)胞對葡糖糖的攝取，可有效改善胰島素抵抗及高胰島素血癥等癥狀?？赡苁芤葝u素抵抗及高胰島素血癥的抑制，PCOS患者血清Omentin表達(dá)水平降低，然而血清Omentin水平的降低又削弱了其對脂代謝異常及胰島素抵抗的改善作用，進(jìn)而使PCOS患者胰島素抵抗及脂類代謝的紊亂不斷加重。本研究發(fā)現(xiàn)，治療組治療后PCOS患者血清Omentin表達(dá)水平高于對照組。提示Myo-肌醇可通過增加血清Omentin水平改善PCOS患者胰島素抵抗及脂類代謝異常。研究結(jié)果顯示，經(jīng)Myo-肌醇治療12周后，治療組患者血清Vaspin、CTRP9表達(dá)水平較對照組降低。PCOS患者血清Vaspin、CTRP9是具有胰島素增敏效應(yīng)的脂肪細(xì)胞因子，其水平異常升高時(shí)造成脂代謝異?，F(xiàn)象，進(jìn)一步導(dǎo)致其含量增加，并且患者體內(nèi)雄性激素含量上升導(dǎo)致激素調(diào)節(jié)異常，誘發(fā)其含量的增加。Myo-肌醇通過降低血清Vaspin、CTRP9水平，增加胰島素敏感性，改善PCOS患者胰島素抵抗及脂代謝紊亂癥狀。

綜上所述，Myo-肌醇治療可通過增加血清Omentin表達(dá)，降低CTRP9、Vaspin表達(dá)，從而改善患者胰島素抵抗及脂代謝異常，具有臨床推廣應(yīng)用價(jià)值。