陳 靜 朱玲娜

塞來昔布屬于非甾體抗炎藥（NSAIDs），是第一個(gè)應(yīng)用于臨床的選擇性環(huán)氧化酶-2（COX-2）抑制劑，能夠阻止花生四烯酸（AA）轉(zhuǎn)化為前列腺素（PGs）和血栓素A2（TXA2），進(jìn)而發(fā)揮解熱、鎮(zhèn)痛、抗炎和抗風(fēng)濕作用[1]，臨床上常用于治療骨關(guān)節(jié)炎（osteoarthritis,OA）、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（rheumatoid arthritis,RA）和強(qiáng)直性脊柱炎（ankylosing spondylitis,AS），其胃腸道不良反應(yīng)的發(fā)生率較傳統(tǒng)NSAIDs類藥物低[2]。一項(xiàng)納入4個(gè)隨機(jī)對照試驗(yàn)（RCT）包括2931例患者使用塞來昔布治療OA和RA的Meta分析結(jié)果顯示，其胃腸道反應(yīng)類似于安慰劑[3]。隨著我國人口老年化趨勢加劇，塞來昔布的臨床用量也在不斷增加，本研究通過對某三級甲等醫(yī)院門診患者使用塞來昔布的情況進(jìn)行回顧性分析，以期為臨床安全合理用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料通過醫(yī)院信息管理系統(tǒng)（HIS系統(tǒng)）收集蚌埠市第三人民醫(yī)院2017年1—12月收治的使用塞來昔布的698例門診患者的臨床資料。

1.2 方法記錄所有患者的性別、年齡、就診科室及合并疾病等信息。運(yùn)用Excel軟件對以上數(shù)據(jù)建立相關(guān)表格并進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，查閱塞來昔布藥品說明書、《中華人民共和國藥典臨床用藥須知》（2010年版）和《新編藥物學(xué)》（第17版），通過檢索PubMed數(shù)據(jù)庫、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫（CNKI）、中文期刊全文數(shù)據(jù)庫（VIP）相關(guān)文獻(xiàn)，對塞來昔布的適應(yīng)證、用法用量和聯(lián)合用藥情況進(jìn)行分析。

2 結(jié)果

2.1 患者性別與年齡分布使用塞來昔布的698例患者中男336例（48.1%），女362例（51.9%），年齡 15～93歲，平均（63.3±19.0）歲，具體情況見表1。

表1 使用塞來昔布患者性別與年齡分布

2.2 患者合并疾病情況處方提示有81例（11.6%）患者合并其他疾病，包括冠狀動脈粥樣硬化性心臟病29例、胃炎21例、高血壓20例、糖尿病11例。

2.3 患者就診科室分布情況開具塞來昔布處方最多的科室為骨科，其次為干部內(nèi)科和血液風(fēng)濕科。具體情況見表2。

表2 患者就診科室分布

2.4 適應(yīng)證和用法用量塞來昔布主要用于治療OA，其次為 AP，用法皆是飯后口服，給藥方式以每次0.2 g、每日2次最常見。具體情況見表3。

2.5 聯(lián)合用藥情況處方提示有281例（40.2%）患者聯(lián)合使用了其他藥物，最多見的為氨基葡萄糖（52例），其次為邁之靈（46例）和吡羅昔康貼片（27例），聯(lián)合使用質(zhì)子泵抑制劑（PPIs）33例（包括奧美拉唑21例和雷貝拉唑12例），其他可能與塞來昔布會發(fā)生相互作用的合并用藥包括雙氯芬酸鈉（8例）、阿司匹林（6例）、替米沙坦（6例）、纈沙坦（3例）、美托洛爾（2例）、硝苯地平（1例）、培哚普利（1例）。

3 討論

本研究結(jié)果顯示，該院使用塞來昔布人群中18歲以下患者僅有5例（0.7%），Sobel等[4]的研究表明塞來昔布應(yīng)于治療幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎（JIA）獲得的效益大于風(fēng)險(xiǎn)，但鑒于未成年人的藥代動力學(xué)與成年人的差異較大，應(yīng)注意調(diào)整劑量[5]。英國國立臨床規(guī)范研究所（NICE）建議塞來昔布應(yīng)用于65歲以上患者，而對于發(fā)生心血管不良事件風(fēng)險(xiǎn)較高的75歲以上患者，也應(yīng)謹(jǐn)慎使用。此外，合并其他疾病患者在使用塞來昔布時(shí)需注意，該藥品說明書中提示塞來昔布禁用于治療冠狀動脈搭橋手術(shù)（CABG）圍術(shù)期疼痛，而美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）認(rèn)為所有NSAIDs禁用于CABG術(shù)后患者，因其有引起心血管不良事件的風(fēng)險(xiǎn)[6]，歐洲藥品管理局（EMA）建議選擇性COX-2抑制劑禁用于缺血性心肌病和腦卒中患者，慎用于有高脂血癥、糖尿病、高血壓、吸煙或外周動脈疾病的患者[7]。

表3 塞來昔布適應(yīng)證及用法用量

由表3可知，塞來昔布主要用于治療OA、AP、RA和AS，因此就診科室以骨科為主，另有37例診斷為“待查”患者使用了塞來昔布，診斷未明確就使用NSAIDs可能掩蓋癥狀而致病情延誤，屬于不合理用藥。研究發(fā)現(xiàn)，3.7%的前列腺炎患者使用了塞來昔布，目前藥品說明書無此適應(yīng)證。魏山尊等[8]的研究表明，鹽酸坦索羅辛（α-受體阻滯劑）聯(lián)合使用塞來昔布能夠緩解恥骨直腸肌痙攣，有效提高Ⅲb型前列腺炎的治療效果，緩解患者盆底疼痛不適，進(jìn)而改善其生命質(zhì)量。余克勤等[9]的研究提示，聯(lián)合應(yīng)用塞來昔布治療經(jīng)尿道前列腺術(shù)后膀胱痙攣的效果優(yōu)于單用托特羅定（M受體拮抗劑）。另有學(xué)者認(rèn)為，塞來昔布治療ⅢA型慢性前列腺炎/慢性盆腔疼痛綜合征（CP/CPPS-ⅢA）安全有效，推薦劑量為每次200 mg、每日2次[10]，并且《前列腺炎診斷治療指南》已將其納入。故此類處方有循證醫(yī)學(xué)支持，雖屬超說明書用藥，但也非不合理使用。此外，本研究中15例癌癥患者使用塞來昔布，NSAIDs是癌痛三階梯治療中第一階梯用藥以及第二、三階梯輔助用藥，李泓錫和姚鵬[11]分析指出聯(lián)合應(yīng)用NSAIDs可以增強(qiáng)阿片類藥物鎮(zhèn)痛效果，減少阿片類藥物用量，并且能夠誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡，且 Jendrossek[12]的研究也表明塞來昔布可通過促進(jìn)線粒體凋亡誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡，具有一定抗腫瘤作用。

FDA強(qiáng)調(diào)，長期或大劑量使用塞來昔布可誘發(fā)嚴(yán)重血栓性心血管事件，故應(yīng)根據(jù)具體治療目標(biāo)，使用最低有效劑量在最短時(shí)間內(nèi)治愈疾病[1]。藥品說明書中推薦治療OA的劑量為每天200 mg，而本研究中79.2%的OA患者使用塞來昔布的日劑量超過200 mg，Stengaard-Pedersen等[13]的研究表明OA患者每天使用200 mg塞來昔布即可有效改善癥狀，增加劑量無明顯作用。另有5例患者使用劑量超過每天600 mg，塞來昔布具有天花板效應(yīng)，即增加藥物劑量其效果無明顯變化，而不良反應(yīng)明顯增大，Solomon等[14]在一項(xiàng)交叉實(shí)驗(yàn)安全性分析研究中指出塞來昔布的使用劑量與不良反應(yīng)顯著相關(guān)，因此臨床醫(yī)師在治療過程中應(yīng)權(quán)衡利弊，謹(jǐn)慎使用高劑量塞來昔布。

本研究結(jié)果顯示，該院門診塞來昔布聯(lián)合應(yīng)用最多的為氨基葡萄糖，其是一種可改造關(guān)節(jié)軟骨結(jié)構(gòu)和具有抗炎作用的蛋白多糖[15]。李明輝等[16]通過隨機(jī)對照研究表明，中度膝骨關(guān)節(jié)炎患者采用氨基葡萄糖聯(lián)合塞來昔布治療可有效改善臨床癥狀，而對于重度膝骨關(guān)節(jié)炎則無效，提示醫(yī)師在診斷時(shí)應(yīng)注意鑒別。46例（6.6%）患者聯(lián)合使用邁之靈，可能與患者就診科室涉及適應(yīng)證相關(guān)。但有27例患者聯(lián)合應(yīng)用吡羅昔康貼，8例患者聯(lián)合使用雙氯芬酸鈉，二者皆屬于NSAIDs，而我國國家食品藥品監(jiān)督管理總局在2008年頒布的《關(guān)于修訂非甾體抗炎藥處方藥說明書的通知》中明確闡述：“避免與其他NSAIDs聯(lián)合使用，包括選擇性COX-2抑制劑”。吡羅昔康貼雖屬于透皮控釋劑，直接作用于患處，血藥濃度低而不會產(chǎn)生胃腸道不良反應(yīng)[17]，但與塞來昔布聯(lián)合使用仍值得商榷，而塞來昔布聯(lián)合雙氯芬酸鈉使用屬于不適宜聯(lián)合用藥。另有 6例聯(lián)合使用小劑量阿司匹林預(yù)防血栓的心血管疾病患者，Ruzov等[18]基于藥動-藥效學(xué)（PKPD）模型分析指出推薦治療量的塞來昔布在一定程度上可影響體內(nèi)阿司匹林抑制血小板集聚作用，且由于COX-2參與消化道潰瘍愈合，二者聯(lián)用會增加消化道出血發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。本研究結(jié)果顯示，有33例（4.7%）患者使用塞來昔布同時(shí)合并應(yīng)用PPIs，Scheiman等[19]進(jìn)行了一項(xiàng)雙盲、對照、隨機(jī)、多中心研究，結(jié)果表明選擇性COX-2抑制劑聯(lián)合 PPIs組相比單用選擇性 COX-2抑制劑組，可減少胃潰瘍發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，故對于有胃腸道反應(yīng)危險(xiǎn)因素的患者時(shí)可考慮聯(lián)合聯(lián)用。塞來昔布主要經(jīng)肝臟細(xì)胞色素P450 2C9代謝，為P450 2D6抑制劑，此外藥品說明書還提示NSAIDs會減弱血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑（ACEI）和血管緊張素Ⅱ拮抗劑（ARB）抗高血壓作用。本研究中，塞來昔布聯(lián)合使用硝苯地平（P450 2C9抑制劑）1例、美托洛爾（經(jīng)P450 2D6代謝）2例、ACEI（培哚普利）1例和ARB 9例（替米沙坦6例和纈沙坦3例），這些聯(lián)合用藥情況要充分考慮到藥物間的相互作用，有研究表明，塞來昔布聯(lián)合ACEI或ARB可考慮適當(dāng)增加ACEI或ARB劑量[5]。

綜上所述，該院門診塞來昔布的使用基本合理，但隨著其廣泛應(yīng)用，各種問題也日益凸顯，其中包括用藥劑量、聯(lián)合用藥等問題。臨床醫(yī)師應(yīng)嚴(yán)格掌握其適應(yīng)證、禁忌證以及其他需要關(guān)注的信息，藥師應(yīng)加強(qiáng)對此類處方的審核力度，與醫(yī)師及時(shí)溝通，用藥前需告知患者塞來昔布可能導(dǎo)致的不良反應(yīng)，并囑咐患者注意自我監(jiān)測，建議用藥后定期檢測肝、腎功能和血壓，另外還應(yīng)及時(shí)開展各項(xiàng)用藥監(jiān)測工作，保障患者用藥安全合理。