周 婷，解立新

1解放軍總醫(yī)院 呼吸科，北京 100853；2南開(kāi)大學(xué)醫(yī)學(xué)院，天津 300071

造血干細(xì)胞移植(hematopoietic stem cell transplantation，HCT)是一種治療多種類型血液疾病的有效方法[1]。隨著異基因外周造血干細(xì)胞移植技術(shù)的進(jìn)步，使更多人獲得移植機(jī)會(huì)，但同時(shí)術(shù)后并發(fā)癥問(wèn)題也逐漸顯現(xiàn)。其中慢性移植物抗宿主病(graft versus host disease，GVHD)是異基因造血細(xì)胞移植后一種嚴(yán)重且常見(jiàn)的并發(fā)癥，30% ～ 70%的異基因移植后患者發(fā)病[2]。目前，唯一可診斷為肺慢性GVHD的是閉塞性細(xì)支氣管炎(bronchiolitis obliterans，BO)[2]。然而，閉塞性細(xì)支氣管炎的診斷必需活檢支持，活檢的有創(chuàng)性、相關(guān)出血和其他并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)，使大家傾向于使用由肺功能診斷的閉塞性細(xì)支氣管炎綜合征(BOS)這一概念[3-4]。BOS早期通常是無(wú)癥狀的，一般發(fā)生于移植后2年內(nèi)，少部分可以在移植幾年后發(fā)生[5]。通常伴隨其他系統(tǒng)的慢性GVHD表現(xiàn)[6]，是最嚴(yán)重的晚期并發(fā)癥之一[7]。本文就BOS的臨床特點(diǎn)、發(fā)病機(jī)制、預(yù)測(cè)指標(biāo)及治療進(jìn)行討論。

1 BOS的臨床特點(diǎn)

BOS是同種異體免疫引起的終末細(xì)支氣管炎癥和纖維化改變而導(dǎo)致的氣流阻塞和氣體陷閉[3,7-8]。診斷依賴于無(wú)其他病因情況下的肺阻塞性通氣功能障礙[6]。BOS的臨床表現(xiàn)沒(méi)有特異性，可為呼吸困難、咳嗽、喘息，但早期可無(wú)癥狀，直至肺功能嚴(yán)重下降才出現(xiàn)癥狀。

與移植前比較，患者的FVC、FEV1、FEV1/FVC明顯降低，RV和RV/TLC明顯增加。在診斷BOS時(shí)，從移植到診斷為BOS的時(shí)間與FEV1(%)沒(méi)有明顯的相關(guān)性[9]。BOS的肺功能有兩種表型。第一種典型表現(xiàn)：阻塞性氣流受限，表現(xiàn)為FEV1絕對(duì)值小于預(yù)測(cè)值的75%，F(xiàn)EV1/FVC＜70%，殘氣量大于正常預(yù)測(cè)值的120%[10]。第二種非典型表現(xiàn)：FEV1和FVC的同步下降，都小于預(yù)測(cè)值的80%，F(xiàn)EV1/FVC值正常[11]。這種限制性的改變可能是由于胸腔外的異常，例如胸部或腹部的皮膚硬化、呼吸肌無(wú)力以及肺纖維化等胸腔內(nèi)的變化導(dǎo)致[12]。

BOS患者胸部X線片一般沒(méi)有陽(yáng)性表現(xiàn)。在胸部CT的表現(xiàn)大多不具有特異性，一般為支氣管壁增厚和支氣管擴(kuò)張。典型影像表現(xiàn)為馬賽克征，此為空氣潴留所致，在呼氣相表現(xiàn)更為明顯[13]。

2 BOS的發(fā)病機(jī)制

近年來(lái)，越來(lái)越多的證據(jù)顯示，慢性移植物抗宿主病是供者B細(xì)胞、T細(xì)胞和其他細(xì)胞共同參與的高度復(fù)雜的免疫失衡過(guò)程[14]。與急性GVHD強(qiáng)烈的炎性過(guò)程不同，慢性GVHD更多的是自身免疫和纖維化[7]。慢性GVHD的發(fā)生發(fā)展可分為3個(gè)階段：第1階段，早期炎癥和組織損傷；第2階段，慢性炎癥和免疫失衡；第3階段，異常組織修復(fù)伴纖維化[15]。BOS的組織學(xué)改變是小氣道上皮細(xì)胞的炎癥和損傷引起組織的異常修復(fù)，成纖維細(xì)胞的增殖，膠原蛋白和細(xì)胞外基質(zhì)蛋白合成增加，促進(jìn)支氣管內(nèi)及周圍的膠原蛋白和肉芽組織的沉積，最終完全阻塞了小氣道[8,13]。

BOS的發(fā)生機(jī)制尚未明確。但已有研究表明：BOS的發(fā)展是一個(gè)多因素的過(guò)程，包括同種免疫反應(yīng)和非同種免疫反應(yīng)。發(fā)病機(jī)制主要涉及免疫效應(yīng)細(xì)胞(單核細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、中性粒細(xì)胞)之間的相互作用，這些細(xì)胞聚集在肺引起損傷[13]。研究發(fā)現(xiàn)，BOS患者有循環(huán)CD4+、CD8 T細(xì)胞的升高，推測(cè)是肺的同種異體抗原識(shí)別導(dǎo)致Tc淋巴細(xì)胞攻擊上皮細(xì)胞，進(jìn)而導(dǎo)致組織纖維化[16]。B細(xì)胞被B細(xì)胞激活因子和BCR相關(guān)的信號(hào)通路激活，是BOS形成的重要一環(huán)[17]。動(dòng)物模型試驗(yàn)證明供者T細(xì)胞激活的T卵泡輔助細(xì)胞在B細(xì)胞形成生發(fā)中心的過(guò)程中至關(guān)重要，從而導(dǎo)致BOS病變組織中的IgG沉積[18]。

3 BOS的預(yù)測(cè)指標(biāo)

BOS早期一般無(wú)臨床癥狀，但有部分指標(biāo)可以預(yù)測(cè)BOS的發(fā)生，其中最重要的是肺功能(pulmonary function tests，PFTs)。近期前瞻性研究中，BOS發(fā)病的中位數(shù)為HCT后的1.5年。美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院和歐洲專家組認(rèn)為，在移植后前2年至少每3個(gè)月復(fù)查1次肺功能，隨后可每6個(gè)月或每年復(fù)查[2,6,19]。

Abedin等[20]的研究表明BOS 0p可用于識(shí)別肺移植后發(fā)生BOS的可能。BOS 0p的診斷標(biāo)準(zhǔn)是FEV1實(shí)/預(yù)測(cè)值下降≥10%或FEF25 - 75預(yù)測(cè)值下降≥25%，且還未達(dá)BOS標(biāo)準(zhǔn)。這些必須連續(xù)在至少2次PFTs中出現(xiàn)。BOS 0p可以充分識(shí)別患者發(fā)生BOS的風(fēng)險(xiǎn)，可以早期進(jìn)行干預(yù)，從而使患者獲益。

4 BOS的治療

過(guò)去長(zhǎng)期全身糖皮質(zhì)激素和抑制淋巴細(xì)胞增殖和激活的藥物構(gòu)成了BOS治療的核心骨架，由于常合并高死亡率的感染性疾病，長(zhǎng)期全身激素方案已不再被推薦[6]。對(duì)于HSCT后新發(fā)的BOS，Williams等[21]采用吸入氟替卡松、阿奇霉素、孟魯司特(FAM方案)，聯(lián)合短時(shí)的激素沖擊[1 mg/(kg·d)強(qiáng)的松]并快速減量[0.25 mg/(kg·w)]治療，該方案3個(gè)月時(shí)可使94%的患者病情好轉(zhuǎn)，且有較好的安全性和耐受性。對(duì)于移植后BOS輕到重度患者吸入布地奈德/福莫特羅1個(gè)月即可明顯改善FEV1[22]。布地奈德/福莫特羅、孟魯司特鈉、N-乙酰半胱氨酸聯(lián)用的方案可以顯著改善患者肺功能和呼吸系統(tǒng)癥狀，尤其是對(duì)移植前和診斷為BOS期間有顯著肺功能下降的患者[23]。

研究表明，體外光分離置換法(extracorporeal photopheresis，ECP)用于慢性GVHD患者安全且有效[24]。關(guān)于ECP的具體機(jī)制尚不清楚，有細(xì)胞實(shí)驗(yàn)證明ECP可以使同種異體反應(yīng)激活的T細(xì)胞較靜止期T細(xì)胞更快凋亡[25]?，F(xiàn)有的數(shù)據(jù)表明，ECP治療的目的是延緩炎癥過(guò)程，減緩肺功能下降，但不能逆轉(zhuǎn)損害本身[26-28]。

急性低氧血癥是BOS患者的罕見(jiàn)表現(xiàn)，通常與急性感染或高鐵血紅蛋白血癥有關(guān)。由于BOS患者有明顯的空氣潴留和小氣道阻塞，額外的氣道正壓會(huì)加劇空氣潴留[6]。所以對(duì)于機(jī)械通氣并不積極推薦。

BOS患者可以進(jìn)行肺康復(fù)訓(xùn)練，有助于改善體力狀態(tài)[29]。對(duì)于難治性BOS患者，如果除肺以外其他器官的GVHD表現(xiàn)不明顯，且腫瘤復(fù)發(fā)的可能性較小，可以推薦肺移植[30-32]。