許建明所在的醫(yī)院，在指導(dǎo)原則發(fā)布后的兩個(gè)月內(nèi)，中藥藥源性肝損傷的臨床不良反應(yīng)上報(bào)并沒有增加。

指導(dǎo)原則一個(gè)重點(diǎn)是，理清中藥藥源性肝損傷完整證據(jù)鏈?！霸瓉砗芏嗲闆r是，患者用藥之后發(fā)生損傷，想當(dāng)然判斷是中藥藥源性的肝損傷，其實(shí)未必?！?/p>

南方周末特約撰稿 金淼

《中藥藥源性肝損傷臨床評(píng)價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則》（下簡稱指導(dǎo)原則）發(fā)布后的兩個(gè)月時(shí)間里，一家中藥企業(yè)研發(fā)人員參加了三四場學(xué)術(shù)會(huì)議，“我們也在咨詢專家，看我們?cè)趺葱薷南嚓P(guān)的體系文件，讓它更適合這個(gè)指導(dǎo)原則，但具體的內(nèi)容不方便透露。”

在廣州博濟(jì)醫(yī)藥生物技術(shù)股份有限公司，兩個(gè)準(zhǔn)備啟動(dòng)的中藥新藥臨床試驗(yàn)也做出調(diào)整?！叭绻滤幵谂R床試驗(yàn)過程中，真的出現(xiàn)了可能造成肝損傷的成分，那是一定要按照這個(gè)指導(dǎo)來觀察，不然很可能會(huì)影響到審批環(huán)節(jié)。”總經(jīng)理王廷春告訴南方周末。

兩個(gè)月前，2018年6月19日，國家藥監(jiān)局藥審中心發(fā)布的這一指導(dǎo)原則，對(duì)行業(yè)震懾力正在悄然產(chǎn)生。

這一指導(dǎo)原則被業(yè)界認(rèn)為是官方首次公開承認(rèn)中藥肝損傷。由于指導(dǎo)原則直接關(guān)系到中藥新藥能否獲得審批上市、已上市中藥是否會(huì)撤市，兩個(gè)月來，藥企和CRO（醫(yī)藥研發(fā)合同外包服務(wù)機(jī)構(gòu)）開始自行規(guī)范臨床試驗(yàn)過程中出現(xiàn)的肝損傷風(fēng)險(xiǎn)收集工作，加強(qiáng)對(duì)藥品警戒信息的管理。

業(yè)界均認(rèn)為這是中藥安全性評(píng)價(jià)邁出的重要一步。但這一步之后，臨床不良反應(yīng)病例上報(bào)不規(guī)范、中藥毒理學(xué)研究沒有深入、生產(chǎn)加工環(huán)節(jié)不規(guī)范等問題，依然是懸在中藥安全性頭頂?shù)倪_(dá)摩克利斯之劍。

不良反應(yīng)上報(bào)仍難

“指導(dǎo)原則比較詳細(xì)，但是要真正落實(shí)下來，還是有難度的?！卑不蔗t(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院內(nèi)科主任許建明表示了擔(dān)憂。他曾組織2007年中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝膽疾病協(xié)作組進(jìn)行全國多中心急性藥物肝損傷住院病例調(diào)研。

許建明的擔(dān)憂不無道理，作為一個(gè)涉及到中藥研發(fā)、生產(chǎn)、醫(yī)療和監(jiān)管全生命周期的指導(dǎo)原則，醫(yī)療機(jī)構(gòu)的不良反應(yīng)上報(bào)是藥品上市后再評(píng)價(jià)中重要一環(huán)。指導(dǎo)原則除了規(guī)范企業(yè)的中藥新藥研發(fā)過程，也要求企業(yè)、臨床機(jī)構(gòu)對(duì)已經(jīng)上市的藥物進(jìn)行肝損傷風(fēng)險(xiǎn)再評(píng)價(jià)。

此次指導(dǎo)原則的發(fā)布直接決定了中藥藥品說明書中關(guān)于中藥肝損傷警戒信息的提示，此前中藥說明書中各類不良反應(yīng)“尚不明確”一直廣為詬病。

而許建明所在的醫(yī)院，在指導(dǎo)原則發(fā)布后的兩個(gè)月內(nèi)，中藥藥源性肝損傷的臨床不良反應(yīng)上報(bào)并沒有增加?！叭鄙偬禺愋栽\斷指標(biāo)采用排除性診斷，沒有精標(biāo)準(zhǔn)，藥物溯源有難度，臨床醫(yī)生多不愿意查這些，需要耗費(fèi)太多精力了?！?/p>

“現(xiàn)在是上報(bào)指標(biāo)給到各個(gè)醫(yī)院，規(guī)定每家醫(yī)院至少要上報(bào)多少例不良反應(yīng)。我們中心100個(gè)床位，每個(gè)月要求我們至少上報(bào)兩例不良反應(yīng)，但是誰都不愿意報(bào)，因?yàn)橐坏┥蠄?bào)就要把完整的證據(jù)鏈寫出來，尤其是藥物性肝損傷這種排除性診斷，過程會(huì)更難?！眳⑴c此次指導(dǎo)原則制定的一名專家表示，藥物性肝損傷的漏診漏報(bào)也是世界性的難題，多達(dá)百分之九十以上。

從數(shù)據(jù)的對(duì)比來看漏診漏報(bào)會(huì)更加真切，根據(jù)2007年許建明等人進(jìn)行的全國多中心急性藥物肝損傷住院病例調(diào)研，中藥藥源性肝損傷占到藥物性肝損傷的20.6%，而上述專家從國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心得到的近幾年疑似藥物性肝損傷病例中，遠(yuǎn)低于20.6%。

指導(dǎo)原則前傳

中藥藥源性肝損傷進(jìn)入公眾視野始于2014年，一些中藥致嚴(yán)重肝損傷乃至死亡的報(bào)道屢見不鮮，有報(bào)道稱中草藥肝損傷是中國藥物性肝損傷首要原因。

為應(yīng)對(duì)接二連三的中藥肝損傷不良反應(yīng)事件，原國家食藥監(jiān)總局藥品評(píng)價(jià)中心在2015年就提出建立不良反應(yīng)信號(hào)為先導(dǎo)的安全性評(píng)價(jià)體系，從而改變中藥安全性問題頻發(fā)的局面。

“2016年，國務(wù)院也開始注意到媒體報(bào)道中藥肝損傷的問題?！鄙鲜鰠⑴c指導(dǎo)原則制訂的專家回憶，當(dāng)年原食藥監(jiān)總局組織三十余位肝病專家、中藥專家以及毒理學(xué)專家，討論監(jiān)管問題。

“當(dāng)時(shí)我們專家和藥品不良反應(yīng)中心就中藥肝損傷的問題形成四點(diǎn)意見：第一點(diǎn)，加強(qiáng)中藥安全用藥宣傳教育；第二個(gè)，提議成立一個(gè)中藥安全專家委員會(huì)，不要每次中藥肝損傷問題一出來，只有藥監(jiān)出面當(dāng)‘消防隊(duì)；第三點(diǎn)是制定關(guān)于中藥安全性評(píng)價(jià)的指南；最后一點(diǎn)，安全性評(píng)價(jià)的主體要落實(shí)到企業(yè)，企業(yè)需要進(jìn)行不良反應(yīng)、風(fēng)險(xiǎn)人群、最大使用劑量的提示?！?/p>

根據(jù)意見第三點(diǎn)，組織起草了中華中醫(yī)藥學(xué)會(huì)《中草藥相關(guān)肝損傷臨床診療指南》，首次就中藥肝損傷問題給出臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)。

“等到我們肝損傷指南發(fā)布，正準(zhǔn)備中藥心臟毒性、腎毒性指南的時(shí)候，藥審中心介入進(jìn)來。”參與此次指導(dǎo)原則制定的中藥安全性評(píng)價(jià)專家咨詢委員會(huì)毒理專家、成都中醫(yī)藥大學(xué)副校長彭成介紹，藥審中心的參與，讓此前只能針對(duì)臨床的指南，正式上升為針對(duì)全生命周期的、級(jí)別更高的指導(dǎo)原則。

此次指導(dǎo)原則于2017年11月7日啟動(dòng)，到最后發(fā)布，只經(jīng)歷了半年多的時(shí)間。參與制定指導(dǎo)原則的專家，除藥理學(xué)、毒理學(xué)、肝損傷等基礎(chǔ)研究專家，也包含了國內(nèi)知名肝病領(lǐng)域臨床專家。

在定稿會(huì)論證時(shí)，起草組也邀請(qǐng)了3家中藥企業(yè)代表參與?！爱吘惯@個(gè)是對(duì)新藥的全周期監(jiān)管，不能只在臨床和藥學(xué)層面去論證?！苯夥跑?02醫(yī)院中藥研究所一名專家說。

南方周末想就當(dāng)時(shí)企業(yè)參與論證的情況，采訪同仁堂的參會(huì)人員，對(duì)方婉拒了采訪。

理清證據(jù)鏈

此次指導(dǎo)原則的一個(gè)重點(diǎn)就是，理清中藥藥源性肝損傷完整證據(jù)鏈。

“原來很多情況是，患者用藥之后發(fā)生損傷，搞不清楚是哪個(gè)環(huán)節(jié)的問題，想當(dāng)然地判斷是中藥藥源性的肝損傷，其實(shí)未必。”上述專家表示，中藥臨床上濫用、質(zhì)量問題也讓中藥藥源性肝損傷更加難以認(rèn)定因果關(guān)系。

在《中醫(yī)診所備案管理暫行辦法》實(shí)行后，小診所容易超劑量、超療程使用中藥，甚至使用偏方，這些都會(huì)大大增加肝損傷風(fēng)險(xiǎn)。除開前述幾種使用問題，藥物污染、處方不合規(guī)、炮制和配伍等中藥生產(chǎn)加工不規(guī)范，都可能導(dǎo)致藥物性肝損傷。

“一個(gè)患者之前吃何首烏沒問題，等到換了家醫(yī)院開同樣的藥，出現(xiàn)肝損傷了，那這個(gè)時(shí)候，我更傾向于是后面的藥物存在污染問題，才導(dǎo)致的肝損傷?！痹S建明說。

中藥使用方式的變化，也是近些年中藥肝損傷問題頻發(fā)的一個(gè)重要原因?！霸瓉砦覀兪撬?，現(xiàn)在都是提純，有效成分增多的同時(shí)，毒性也隨之增大。”這種提純不只局限在制藥行業(yè)，不少肝病醫(yī)生經(jīng)常能見到患者由于自行用草藥泡酒，導(dǎo)致肝損傷住院的病例?！熬凭_實(shí)能溶出一些中藥的有效成分，但同時(shí)也能溶出有毒成分，自己做這種用藥方式的改變，也會(huì)增加肝損傷的風(fēng)險(xiǎn)。”許建明見過不少這類患者。

即便能夠排除以上干擾因素，中藥藥源性肝損傷本身的復(fù)雜程度，也讓專家們頗為頭疼?！巴瑯右环N藥材，不同產(chǎn)區(qū)的毒性都是不同的?！迸沓山榻B，而對(duì)于化藥來說，同一類藥物會(huì)有相同的毒性靶器官，造成的損傷幾乎相同，相比之下更容易研究。

“中藥每一種藥材的有效成分、有毒成分，可能是一種，也可能不是一種?！迸沓捎酶阶优e例，附子針對(duì)不同的疾病狀態(tài)，毒、效反應(yīng)都不同?！爸委熜乃r(shí)候，它的雙酯型生物堿是有毒物質(zhì)，而在治療特痛時(shí)，又能轉(zhuǎn)化為有效成分?！?/p>

“我們后來轉(zhuǎn)去研究單體藥物就是這個(gè)道理，看哪些藥材真正會(huì)造成肝損傷，比如土三七和肝損傷之間是有因果關(guān)系的，但是你不能把受過污染的藥物，或者中西結(jié)合的藥物，都說成是中藥藥源性的肝損傷?！痹S建明說。

“按照我們2010年的藥典，六百多味藥，里面八十三味是有毒性的，如果我們能一味藥一味藥地來解析，那么會(huì)更近一步?！迸沓捎X得針對(duì)單體藥物的系統(tǒng)研究是要和整個(gè)中藥肝損傷評(píng)價(jià)乃至中藥安全性評(píng)價(jià)一同開展的研究課題。

事實(shí)上，國內(nèi)并非沒有關(guān)于中藥有毒性藥材的研究課題，此前國家曾成立中醫(yī)藥研究專項(xiàng)973計(jì)劃，針對(duì)常見有毒中藥進(jìn)行系統(tǒng)研究，但在結(jié)題時(shí)只完成了十余種有毒中藥的研究，其他有毒中藥的研究則未見下文。

而在影響中藥毒、效的因素里，除了藥物本身的因素，機(jī)體的狀態(tài)也會(huì)導(dǎo)致同一種藥物在不同人群中可能起作用，也可能造成損傷，這種損傷被稱為特異質(zhì)損傷。

就像海鮮，有些人吃完過敏，有些人不過敏。實(shí)際上，不論中藥、西藥造成的藥源性肝損傷都存在固有性肝損傷和特異質(zhì)肝損傷區(qū)別，固有性肝損傷會(huì)隨著服用時(shí)間的增長，越來越嚴(yán)重，而后者多因?yàn)榛颊叩男詣e、年齡、遺傳等因素不同，導(dǎo)致肝損傷發(fā)生率也不同，關(guān)于特異質(zhì)肝損傷的藥物警戒信息，體現(xiàn)在藥品說明書禁忌人群中，警示哪類人群不適合使用該藥物。

此前造成多起中藥藥源性肝損傷不良反應(yīng)事件的何首烏，也屬于特異質(zhì)毒性。

2008年實(shí)施的《中藥注冊(cè)管理補(bǔ)充規(guī)定》首次提到“來源于古代經(jīng)典名方的中藥復(fù)方制劑，無需進(jìn)行臨床研究，直接申報(bào)生產(chǎn)”，也是業(yè)界、學(xué)界關(guān)于中藥安全性討論最多的話題。雖然到目前為止，尚未有中藥新藥通過此項(xiàng)規(guī)定進(jìn)行審批，但是不少專家擔(dān)心只通過臨床前動(dòng)物毒理試驗(yàn)，對(duì)于特異質(zhì)毒性來說，并不能觀察到全部的不良反應(yīng)。

中西藥難題

中西藥的結(jié)合使用，又給已經(jīng)復(fù)雜的中藥肝毒性問題添了一把柴。此前維C銀翹片過量服用導(dǎo)致患者出現(xiàn)嚴(yán)重肝損傷的病例并不少見。維C銀翹片中除了中藥成分外，還含有對(duì)乙酰氨基酚，一種可能導(dǎo)致肝損傷的西藥成分，使用者和醫(yī)生在維C銀翹片造成嚴(yán)重肝損傷被報(bào)道出前，大多不知道其可能造成的肝損傷風(fēng)險(xiǎn)。

除此之外，中藥、西藥之間相互反應(yīng)的研究也未有更大突破，“我們現(xiàn)在知道銀花和青霉素同時(shí)使用，是能增效的，但是對(duì)于更多的中藥、西藥同時(shí)使用，毒性是否會(huì)增加、療效是否有變化，這部分還是需要進(jìn)行研究?！迸沓烧f。

“現(xiàn)在人拿到中藥，第一反應(yīng)就是沒毒，還有就是沒病也吃，用來養(yǎng)生、抗衰老，這是最讓人惱火的?！迸沓商岬街兴帪E用的問題氣憤不已。

2018年8月14日，國家藥監(jiān)局藥審中心又啟動(dòng)了八個(gè)臨床指導(dǎo)原則的編寫工作，接下來關(guān)于中藥心臟毒性、腎毒性的指導(dǎo)原則將會(huì)陸續(xù)面世。王廷春認(rèn)為即使最后沒有進(jìn)行中藥安全性再評(píng)價(jià)，但是通過各個(gè)針對(duì)不同毒性靶器官的指導(dǎo)原則也一定程度上能夠規(guī)范中藥藥物警戒信息。

但也有專家認(rèn)為，這一系列指導(dǎo)原則都會(huì)面臨以上同樣的困境。有專家團(tuán)隊(duì)正準(zhǔn)備編寫的中藥質(zhì)量生物鑒定指導(dǎo)原則，也許能夠解決其中的部分問題。但這距離真正解決中藥安全性問題，還有很長一段路要走。