劉曉忠

譫妄是一種由多種原因引起的急性可逆性意識障礙，以認知、情感、注意、意識水平自我感知與精神運動性行為等功能出現波動性紊亂為特征。近年來顯示［1］，在臨床上腹腔鏡術后患者譫妄發(fā)生率大概在33%～66%，與術后應激反應、交感神經系統激活，使血液中腎上腺素、去甲腎上腺素等激素顯著上調相關。和肽素是腦損傷特異性標志物，其外周血濃度與腦損傷的嚴重度及預后密切相關。和肽素可反映機體應激反應程度，其外周血濃度與諸多疾病的預后顯著相關，而和肽素、精氨加壓素等與遺傳因素相關性較大，遺傳因素在其發(fā)生發(fā)展中起到重要作用。故本研究檢測腦出血患者血漿和肽素濃度，對精氨酸加壓素受體（AVPR）基因多態(tài)性與CO2氣腹術后譫妄的相關性進行探討，從而揭示和肽素及相關基因的臨床應用價值。

1 臨床資料

1.1 一般資料 收集2015年1月至2017年1月間本院擇期行婦科腹腔鏡手術住院的患者395例，根據是否發(fā)生術后譫妄分為譫妄組（75例）和對照組（320例）均為漢族，浙江，入組標準：擇期婦科腹部手術患者，術中為腹腔鏡下全子宮切除術、卵巢腫瘤治療術，宮外孕治療術，ASA I～II級，年齡18～60歲，患者自愿參加。排除標準：（1）患有嚴重高血壓、糖尿病、中樞神經系統和精神疾病。（2）既往有服用鎮(zhèn)靜藥、抗抑郁藥、抗焦慮藥，藥物或酒精依賴史。（3）肺、肝、腎功能明顯異常的患者。終止標準：（1）因手術死亡、或者中途要求退出者。（2）偏離研究設計患者。兩組研究對象均為無血緣關系的散發(fā)人群，本研究得到醫(yī)院倫理委員會批準，所有研究對象均充分了解研究方案并簽署知情同意書。

1.2 麻醉方法及術中管理 兩組患者均不使用術前藥。患者入手術室后開放靜脈，監(jiān)測生命體征、脈搏、血氧飽和度。兩組患者麻醉誘導方法相同，均以芬太尼4μg/kg，丙泊酚1.5～2mg/kg，羅庫溴安0.9mg/kg，靜脈注射快速誘導，經口氣管插管后連接麻醉機，呼吸參數：潮氣量6～8ml/kg，調整呼吸頻率使呼氣末二氧化碳分壓達35～45mmHg，吸呼比為l：2，吸入氧流量2L/min。所有患者均由同一組手術醫(yī)師完成，手術過程中盡量保持氣腹壓力平穩(wěn)，術中持續(xù)吸入1%～2%七氟烷和間斷靜脈滴注順式阿曲庫銨4～6mg，瑞芬太尼 0.1μg/（kg·min）維持麻醉。適當應用血管活性藥物如阿托品、烏拉地爾維持血壓于100/65～140/90mmHg， 心 率 60～100bpm。 以 5～10ml/（kg·h）速度靜脈滴注0.9%乳酸鈉林格氏液。所有患者術中均監(jiān)測心電圖、動脈血壓（無創(chuàng)）、脈搏血氧飽和度、呼氣末CO2分壓、氣道壓和尿量。輸血指證嚴格按照中國衛(wèi)生部《臨床輸血技術規(guī)范（2000年）》規(guī)定，根據術中Hb值，作為輸紅細胞懸液的指征。

1.3 譫妄診斷標準 參照美國精神病學協會制定的譫妄評定法（confusion assessment method，CAM）進行評定，評估患者在手術后3d在思維意識、認知、以及精神狀況等方面的情況。跟進符合CAM標準的患者直至其恢復正常狀態(tài)或者出院。對于未發(fā)生譫妄的患者不予評估。評估的主要標準：（1）發(fā)病急、波動大。（2）注意力不集中。（3）思維無序。（4）意識水平改變。符合（1）（2）加上（3）或（4）中的患者可以診斷為譫妄。1.4 血漿和肽素及激素指標測定 在患者入院后次日，經肘靜脈抽取2ml外周血置于無菌乙二胺四乙酸管中，采用酶聯免疫吸附測定法（ELISA）檢測血漿和肽素濃度及去甲腎上腺素（NE）、皮質醇（COR）、前列腺素E2（PGE2）濃度，所有檢測均交由華大基因公司完成。

1.5 基因型檢測 抽取晨起外周靜脈血2ml，使用DNA試劑盒提取人類白細胞基因組DNA，并置于-20℃冰箱保存?zhèn)溆?。采用直接測序方法讀取個體基因型，所有測序過程由華大基因公司完成。

1.6 統計學方法 采用SPSS17.0統計軟件。計數資料組間比較采用χ2檢驗；計量資料以（x±s）表示，組間比較采用t檢驗。不符合正態(tài)分布則用M（P25，P75）表示，組間比較采用非參數檢驗。采用多因素非條件Logistic回歸篩選變量，計算比值比（Odds ratio，OR）及其 95% 可信區(qū)間（Confidence intervals，CI）。p＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組術后譫妄可能危險因素比較 見表1。

表1 兩組患者的臨床資料比較（x±s）

2.2 兩組血漿和肽素濃度及血生化各項指標的比較 見表2、3。

表2 兩組患者血生化指標的比較（x±s）

表3 兩組患者術前、術后血漿和肽素濃度及激素比較（x±s）

2.3 兩組AVPR基因多態(tài)性比較 見表4。

表4 兩組AVPR基因多態(tài)性基因型分布和等位基因頻率分布

2.4 多因素logistic回歸分析 將所有相關因素納入多因素logistic回歸分析，最終進入模型的因素有術中低血壓發(fā)生率、術中失血量、術后和肽素、術后NE濃度和AVPR1B（rs28632197）基因多態(tài)性。其中低血壓發(fā)生率（OR=1.33）、術中失血量（OR=1.01）、術后和肽素（OR=1.13）、術后NE濃度（OR=1.26）、AVPR1B（rs28632197）CA/AA基因型（OR=2.98）為正相關因素。

3 討論

譫妄是一種急性腦器質性精神障礙病變，其主要特點是在手術后或者創(chuàng)傷后伴有意識和認知功能障礙，對周圍環(huán)境的變化高度警惕和明顯的激動不安，可伴有幻覺和錯覺。術后譫妄發(fā)生率較高，美國社會麻醉≥Ⅲ級、年齡和術前認知功能受損規(guī)劃為獨立危險因素。本研究中對婦科腹腔鏡手術395例患者進行分析，譫妄發(fā)生率為18.99%，譫妄發(fā)生率偏低可能與婦科腹腔鏡手術本身的危險程度以及年齡因素有關。本研究結果顯示，術前合并電解質紊亂發(fā)生率譫妄組較對照組多，術中發(fā)生低血壓發(fā)生率譫妄組較對照組多，術中輸血量譫妄組較對照組多，及術中失血過多發(fā)生率譫妄組較對照組多，術后疼痛評分譫妄組較對照組高，而各項術前生化指標比較均未見顯著差異。故考慮術前合并電解質紊亂，術中發(fā)生低血壓，術中失血過多，術中輸血量，術后疼痛評分均為術后譫妄發(fā)生的危險因素。此外有研究認為［3-5］神經系統正常生理功能的維持需要多種蛋白的參與，在機體受到創(chuàng)傷、手術、應激障礙等打擊后，這些特異性蛋白分泌增加或從破壞的細胞體內釋放，經受損的血腦屏障滲透至外周血中。因此，外周血中特異性蛋白及激素濃度與腦損傷程度密切相關。本研究顯示，術前和肽素、NE、PGE濃度，術后和肽素、COR、NE、PGE濃度，兩組比較均有統計學差異。并對AVPR1A 和AVPR1B 基因的2個位點進行基因分型檢測，結果顯示兩組AVPR1B（rs28632197）基因頻率及基因型分布頻率差異有統計學意義，術后譫妄組C等位基因頻率顯著高于對照組，基因型分布頻率比較，術后譫妄組CC基因型顯著高于對照組，AVPR1A（rs1042615）基因頻率及基因型分布頻率差異無統計學意義，rs28632197 是位于AVPR1B 基因外顯子上的非同義SNP突變，可導致細胞內受體與第二信使偶聯改變，降低功能活性。有研究［6］發(fā)現AVPR1B基因多態(tài)性對和肽素的調節(jié)有較大影響作用。術后譫妄可能是多種危險因素共同作用的結果。不同的發(fā)病機制參與術后譫妄的發(fā)病過程：和肽素是神經系統特異性蛋白，一定程度上反映了腦損傷的嚴重性。因此，這些指標可一定程度上預測術后譫妄的發(fā)生。精氨酸加壓素（AVP）是反映機體應激狀態(tài)的標志物，既往臨床研究證實，其可以預測諸多重癥疾病的預后，而且AVP在下丘腦-垂體-腎上腺（HPA）軸的生理活動中起著重要的調節(jié)作用，且有研究提示［7-9］，AVP本身和其兩個受體基因與情感、行為特質和社會認知相關，參與調控焦慮有關的行為。負性情緒對術后譫妄有較大的影響。但由于精氨酸加壓素體外不穩(wěn)，檢測困難，因和肽素和精氨酸加壓素具有同源性，來自精氨酸加壓素原，可以成為其替代物。本研究通過Logistic回歸分析術后譫妄影響因素，將所有因素納入多因素logistic回歸分析，最終進入模型的因素有術中低血壓發(fā)生率、術中失血量、術后和肽素、術后NE濃度和AVPR1B（rs28632197）基因多態(tài)性。其中低血壓發(fā)生率、術中失血量、術后和肽素、術后NE濃度、AVPR1B（rs28632197）CA/AA基因型為正相關因素。

綜上所述，血漿和肽素、NE以及AVPR1B基因多態(tài)性預測術后譫妄具有重要的臨床價值。與此同時，本研究尚存在局限性：（1）本研究樣本量仍偏小，結果仍有待擴大樣本量來證實。（2）由于技術原因，實驗未能直接證實各項特異性蛋白在術后譫妄發(fā)生機制及上下游細胞因子影響途徑。