孟勝藍 楊帆 戴富強 陳爽 黃朝瓊 譚群友 牛會軍

肺癌是全球男性和發(fā)達國家女性因癌癥死亡率最高的疾病種類，手術仍然是目前最有效的治療手段，但由于疾病分期、基礎肺功能以及合并基礎疾病等影響，只有不到30%的肺癌患者能夠接受手術治療。心肺功能不全是早-中期肺癌患者不能耐受手術的最常見原因。隨著人口年齡結構老齡化及環(huán)境因素影響，慢性阻塞性肺病（chronic obstructive pulmonary diseases,COPD）發(fā)病率高居不下，肺癌人群中，文獻[1]報道COPD發(fā)病率男性可達72.8%，女性可達52.5%。COPD患者由于肺通氣及換氣功能下降，長期氧攝入不足導致肌肉力量下降、活動能力差、全身炎癥反應，這類患者圍手術期風險及術后并發(fā)癥明顯升高，甚至部分早期肺癌患者因基礎肺功能差而喪失手術機會。經典的肺康復訓練能夠改善患者肺功能、活動能力，減少住院時間，降低術后并發(fā)癥發(fā)生，但由于所需時間長[2]，患者及其醫(yī)生可能顧慮肺癌病情進展而不愿選擇，目前臨床上仍缺乏一種成熟、廣泛接受的短期術前肺康復訓練方法。本研究擬針對肺癌合并COPD的患者，探索術前安全、可行且有效的短期肺康復訓練方案，現(xiàn)將結果匯報如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2016年6月-2016年12月完成肺癌合并COPD患者胸腔鏡肺葉切除+縱隔淋巴結清掃共101例，按是否行術前肺康復訓練分為兩組：肺康復訓練（preoperative pulmonary rehabilitation,PPR）組和常規(guī)治療（conventional scheme,CS）組。各組患者按COPD嚴重程度分別分為兩亞組：輕度COPD組、中-重度COPD組（由于重度COPD患者數量少，與中度COPD患者合并統(tǒng)計），分組標準參照慢性阻塞性肺疾病（簡稱慢阻肺）全球倡議2017版（GOLD）[3]。見表1。納入標準：①手術方式為胸腔鏡下肺葉切除+縱隔淋巴結清掃，淋巴結清掃范圍：右側必須清掃第2、3a、4、7、8、9、10、11組淋巴結，左側必須清掃第5、6、7、8、9、10、11組淋巴結；②術后病理活檢為非小細胞肺癌；③術前符合慢性阻塞性肺病標準；④術前無心肌梗塞史，無心律失常、心臟手術史等。排除標準：①術后病理結果為小細胞肺癌；②手術方式為全肺切除、機器人肺葉切除、開放手術、輔助小切口手術、楔形切除、肺段切除或未行淋巴清掃而僅行采樣；③遠處孤立性轉移行姑息性切除；④雙側病變行同期或分期手術；⑤合并其他疾病并同期手術，或距前次手術時間不足2周。COPD患者氣流受限嚴重程度分級標準：輕度（GOLD 1）：FEV1/FVC＜70%，且FEV1%預計值≥80%；中度（GOLD 2）：FEV1/FVC＜70%，且50%≤FEV1%預計值＜80%；重度（GOLD 3）：FEV1/FVC＜70%，且30%≤FEV1%預計值＜50%；極重度（GOLD 4）：FEV1/FVC＜70%，且FEV1%預計值＜30%。

1.2 肺康復訓練方案 術前肺康復訓練時間共7 d-10 d，分藥物康復及物理康復兩方面。

1.2.1 藥物康復方案 藥物康復方案與物理康復方案同期進行，具體如下：①祛痰治療：鹽酸氨溴索注射液30 mg靜滴bid； ②糖皮質激素：布地奈德1 mg高頻霧化吸入bid；③支氣管擴張劑：特布他林5 mg高頻霧化吸入bid，或沙丁胺醇5 mg高頻霧化吸入bid；④抗感染治療：術前明確合并感染者給予抗感染治療，抗感染治療方案根據微生物藥敏試驗、臨床藥學室會診或呼吸科會診后制訂。

1.2.2 物理康復方案 物理康復方案以呼吸肌訓練及心肺功能訓練為主，具體如下：①呼吸訓練器訓練：采用三球式呼吸訓練器（MSC UTRI 4311/三球式呼吸訓練器），患者取端坐位，平靜呼氣后含住訓練器吸氣嘴，用力吸氣并盡量維持訓練器三球懸浮于上端，吸氣結束后移開吸氣嘴，縮唇呼氣，重復練習，每15次-20次為一組，每2 h一組，每日6組-8組；②腹式呼吸訓練：患者取平臥位，經鼻吸氣至最大肺容量后屏氣2 s-3 s，經口緩慢縮唇呼氣，吸氣時腹部外凸，呼氣時腹部內凹，吸呼比1:2，每組20次，每日2組；③登樓梯訓練：患者在醫(yī)護人員陪同下，連續(xù)登樓梯運動，運動時采用縮唇呼吸法，如出現(xiàn)明顯心慌、氣促、呼吸困難等可短暫休息，并盡快恢復運動，每日20 min-30 min。

1.3 觀察指標

1.3.1 心肺功能指標

1.3.1.1 動脈血氣分析 患者靜息30 min以上，未吸氧狀態(tài)下抽取橈動脈或足背動脈血，以美國ABBOTT公司i-STAT2000血液分析儀行動脈血氣分析檢查，并記錄pH、氧分壓（partial pressure of oxygen,PO2）、二氧化碳分壓（partial pressure of carbon dioxide,PCO2）、動脈血氧飽和度（arterial oxygen saturation,SaO2）等指標。常規(guī)治療組術前檢查動脈血氣，如多次檢查則采用術前最后一次檢查結果；康復訓練組入院時（康復訓練前）、術前（康復訓練后）均檢查動脈血氣，如多次檢查則分別采用康復訓練前、術前最后一次檢查結果。

1.3.1.2 肺功能 采用比利時麥迪公司medi-soft Hyp Air pro肺功能儀檢查患者肺功能。檢查時患者取端坐位或站立位，配合檢查者指令完成檢查，檢查結束后至少記錄FEV1、FEV1%預計值、FVC、PEF、MVV等數值。常規(guī)治療組術前檢查肺功能，如多次檢查則采用術前最后一次檢查結果；康復訓練組入院時（康復訓練前）、術前（康復訓練后）均檢查肺功能，如多次檢查則分別采用康復訓練前、術前最后一次檢查結果。

1.3.2 術后延遲氣管拔管 患者術后當日或第二日復查床旁胸片、動脈血氣后常規(guī)脫機、拔除氣管插管，術后呼吸機使用時間超過24 h定義為延遲氣管拔管，并記錄拔管時間。

1.3.3 術后肺部感染及肺不張 術后肺部感染是指術后胸部平片檢查發(fā)現(xiàn)新出現(xiàn)的片狀影或浸潤影，并同時至少滿足以下1條：①白細胞（white blood cell,WBC）總數＞12×109/L或＜4×109/L；②體溫＞38.5℃；③新出現(xiàn)的濃痰或痰培養(yǎng)/纖支鏡灌洗物培養(yǎng)發(fā)現(xiàn)致病菌；④抗生素使用時間延長。

術后肺不張：胸部X線/CT發(fā)現(xiàn)肺部均勻性密度增高影，多呈現(xiàn)三角形，尖端指向肺門；或纖支鏡檢查發(fā)現(xiàn)支氣管內痰栓、血栓等完全阻塞管腔。

1.4 統(tǒng)計學方法 應用SPSS 22.0進行數據分析，計數資料采用卡方檢驗，計量資料采用獨立樣本t檢驗或配對t檢驗分析。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 基本資料 PPR組共納入患者43例，平均年齡（58.9±8.9）歲，其中男性26例，女性17例，按照COPD診斷及分級標準，輕度COPD 30例，中-重度COPD 13例；CS組共納入病例58例，平均年齡（61.1±9.1）歲，其中男性37例，女性21例，輕度COPD 44例，中-重度COPD 14例。兩組患者一般資料比較無統(tǒng)計學差異（P＞0.05），兩組患者入院時肺功能、手術切除部位、術后病理類型、臨床分期等結果比較無統(tǒng)計學差異（P＞0.05）。結果見表1。

2.2 肺康復訓練前后心肺功能 PPR組患者完成康復訓練后，術前再次復查肺功能、動脈血氣等指標。其中康復訓練前后患者FVC、MVV、pH、PO2、SaO2等結果差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；FEV1[(2.06±0.45) Lvs(2.15±0.45) L）]、PEF[(4.32±0.90) L/svs(5.15±1.05) L/s]、PCO2[(2.42±2.79) mmHgvs(41.58±2.98) mmHg）]康復訓練前后差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），結果見表2。按患者COPD分級不同，輕度COPD亞組患者FEV1[(2.06±0.45) Lvs(2.15±0.45) L]，平均增加值[(0.06±0.05) L(2.8%)]、PEF[(4.53±0.75) L/svs(5.34±0.91) L/s]，平均增加值[(0.81±0.23) L/s (17.9%)]康復訓練后顯著增加（P＜0.05），其余指標無統(tǒng)計學差異；中-重度COPD亞組康復訓練前后肺功能FEV1[(1.85±0.42) Lvs(2.01±0.41)L]，平均增加值[(0.16±0.05) L (8.6%)]、PEF[(3.85±1.06) L/svs(4.72±1.26) L/s]，平均增加值[(0.87±0.21)L/s (22.6%)]、PCO2[(41.85±3.24) mmHgvs(39.62±3.88)mmHg]差異明顯（P＜0.05），其余指標無明顯差異（P＞0.05），且中-重度COPD亞組康復訓練前后肺功能改善值較輕度COPD亞組更明顯，結果見表2、表3。

2.3 住院時間比較 PPR組與CS組比較，前者因術前在院行康復訓練，術前住院時間[(8.30±2.22) dvs(4.79±1.69)d]及總住院時間[(17.23±4.18) dvs(14.41±4.03) d]較后者明顯增加（均P＜0.05），但二者術后住院時間并無顯著差異，結果見表4。

2.4 術后并發(fā)癥情況 兩組患者術后肺部感染分別為：PPR組8例，發(fā)病率18.6%，CS組17例發(fā)病率29.3%，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。兩組患者術后延遲氣管拔管、術后肺不張、呼吸衰竭發(fā)生率均無統(tǒng)計學差異（P＞0.05），結果見表4。

3 討論

外科手術目前仍是早-中期非小細胞肺癌治療的首選，術前心肺功能狀態(tài)是限制患者能否手術的重要因素之一。由于人口老齡化、環(huán)境等因素的影響，肺癌合并COPD的患者勢必會越來越多，COPD患者由于長期慢性缺氧，可引起患者力量下降、營養(yǎng)差、全身慢性炎癥反應等，可導致患者圍手術期并發(fā)癥增加，甚至部分患者因為臨界狀態(tài)肺功能而不能接受手術或僅能接受姑息性手術。在術前給予這部分患者相應治療，以期可以降低術后并發(fā)癥風險，符合目前加速康復外科的核心理念。

肺康復訓練是一項多學科綜合干預的措施，目前已有循證醫(yī)學的證據表明對于慢性呼吸系統(tǒng)疾病患者采取積極的肺康復訓練可有效改善患者的運動耐力及生活質量[4-7]。其核心內容是運動訓練，通過有計劃的、規(guī)范的呼吸肌訓練及肢體耐力訓練，改善患者呼吸困難、呼吸肌無力，進而提高患者術后運動耐力，引導患者術后正確的咳嗽方式，進而降低術后患者因排痰不暢導致的肺部感染、呼吸衰竭的并發(fā)癥，對于COPD患者尤其適用。常用的呼吸肌訓練方法主要有三種：正常CO2高通氣法、阻力呼吸法、閉值壓力負荷訓練器等。本研究中術前采取腹式呼吸、縮唇呼吸、登樓梯訓練、三球式呼吸訓練器等方法進行物理肺康復訓練，主要目的是加強呼吸肌力量及耐力，訓練患者掌握正確的咳嗽、咳痰技巧，這三種方法操作簡便易行，患者依從性高，同時對于場地、專業(yè)器械等基礎條件要求低，易于普及。Maria等[8]的隨機對照試驗研究發(fā)現(xiàn)，通過術前4周的力量及耐力訓練可有效改善肺癌患者手術前FVC、最大吸氣壓力、最大呼吸壓力、6 min步行距離（均P＜0.05）同時降低術后呼吸系統(tǒng)并發(fā)癥、縮短術后住院時間、縮短胸腔閉式引流時間。Licker等[9]進行的隨機對照研究發(fā)現(xiàn)，通過平均25天的術前高強度間歇康復訓練，患者的峰值耗氧量及6 min步行距離明顯增加，與常規(guī)治療組比較，術前康復訓練可降低術后肺不張發(fā)生率及術后麻醉復蘇室停留時間。但該作者也同時報道了這部分患者術前的肺康復訓練并不能改善肺葉切除術后遠期心肺功能[10]。Adrichem等[11]的隨機單盲研究發(fā)現(xiàn)，術前進行吸氣肌力量訓練可減少患者食管癌術后肺部并發(fā)癥、住院時間、再次氣管插管風險。本研究的統(tǒng)計數據發(fā)現(xiàn)，經過1周的高強度肺康復訓練，患者行肺葉切除總住院時間因康復訓練影響有明顯增加，但術后住院時間并無顯著差異，這可能與總體例數偏少，結合醫(yī)患關系緊張大背景下，并非所有患者達到出院標準后均立即出院、部分患者術后早期化療、出院后繼續(xù)治療的便利等因素相關。肺康復訓練組術后肺部感染發(fā)生率較常規(guī)治療組下降（18.6%vs29.3%），雖然經檢驗無明顯統(tǒng)計學差異（P＞0.05），但已經出現(xiàn)明顯下降趨勢，隨著統(tǒng)計樣本量增加，可能會得到陽性結果。

表1 患者一般資料Tab 1 Baseline of the patients

表2 PPR組心肺功能情況（Mean±SD）Tab 2 Pulmonary function of PPR group (Mean±SD)

表3 PPR組COPD亞組肺功能指標增加情況Tab 3 The added value of pulmonary function in various degree COPD

表4 住院時間及術后并發(fā)癥情況Tab 4 LOS and PPCs

Mujovic等[12]報道，通過術前2周-4周肺康復訓練可有效改善合并COPD的非小細胞患者各項肺功能指標（FEV1、VC、PEF50、PEF25）及6 min步行距離，改善心肺運動耐力，對于基礎肺功能越差的患者，康復訓練后肺功能改善越明顯。Divisi等[13]報道，針對27例非小細胞肺癌合并COPD患者進行4周-6周康復訓練后，患者動脈血氧分壓（PaO2）、峰值耗氧量（VO2）、FEV1均顯著增加，所有患者均行肺葉切除手術，術后并發(fā)癥發(fā)生率為15%。Hashmi等[14]研究發(fā)現(xiàn)，針對FEV1＜1.6 L的肺癌患者進行為期8周的肺康復訓練，肺康復方案包括：戒煙、心理咨詢、呼吸訓練、咳嗽訓練、藥物康復等，康復訓練后患者肺功能FEV1、一氧化碳彌散量（DLCO）顯著改善（P＜0.05），但術后住院時間、ICU入住時間、并發(fā)癥發(fā)生率、死亡率等無顯著差異。Vagvolgyi等[15]研究發(fā)現(xiàn)，通過3周的圍手術期（包括術前、術后）肺康復訓練（包括戒煙、心理干預、呼吸肌訓練及心肺運動訓練），均可明顯改善患者FEV1、FVC、6 min步行距離、握力、生活質量評分（CAT量表及mMRC量表）；其中術前肺康復訓練可使FEV1、FVC、6 min步行距離訓練前后增加＞10%，術后康復訓練上述指標增加7%-20%。從我們的統(tǒng)計數據中也可發(fā)現(xiàn)，通過肺康復訓練可改善肺癌合并COPD患者術前肺功能狀況，其中FEV1及PEF改善明顯，與文獻報道相符，其中FEV1較康復訓練前增加約4.4%，PEF較前增加約19.2%，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.001）。按COPD不同的亞組分析，中-重度COPD患者康復訓練后各項肺功能指標增加更明顯，可能提示這類患者經肺康復訓練后獲益可能更大。

呼吸峰流速（peak expiratory flow,PEF）是反映氣道通暢性的一個指標，是由腹肌及膈肌快速收縮產生的爆發(fā)性通氣，與咳嗽動作的發(fā)生機制相同。有研究[16]發(fā)現(xiàn)PEF對于肺癌患者術后肺部并發(fā)癥有預測作用，當PEF≤320 L/min時術后肺部并發(fā)癥可能性大；Kera等[17]通過多元回歸分析發(fā)現(xiàn)PEF值與肌肉減少癥密切相關，并可作為預測呼吸肌及骨骼肌減少的敏感指標；因此PEF值在一定程度上可反映患者咳嗽排痰的能力。賴玉田等[18]通過前瞻性隨機對照研究發(fā)現(xiàn)，經過短期高強度肺康復訓練，可明顯提高患者術前PEF值[(268.40±123.94) L/minvs(343.71±123.92) L/min,P＜0.05]。Kulnik等[19]的研究證明咳嗽時的呼氣峰值流速與急性腦卒中患者肺部感染發(fā)生率呈負相關。

6 min步行試驗（6-min moving distance,6MMD）是心肺運動試驗的一種，操作簡便、安全且患者耐受性好，可有效用于COPD患者心肺功能、生活質量評估。本研究中由于部分患者6MMD資料不全，未納入統(tǒng)計，但目前已有越來越多研究者發(fā)現(xiàn)6MMD在肺癌手術患者術前評估中扮演著重要的角色，并與FEV1、FVC、峰值攝氧量（peak oxygen uptake,VO2peak）/kg等檢查結果的相關性高，與肺葉切除后的手術并發(fā)癥也有相關性。Irie等[20]回顧性分析188例胸腔鏡下肺葉切除的I期非小細胞肺癌患者，通過多元Logistic回歸分析方法，預測合并COPD、6MMD、病理分期是患者術后肺部并發(fā)癥的獨立危險因素。Ginsburg[21]的研究發(fā)現(xiàn)當VO2peak%＜50%，且6MMD≤300 m，肺部并發(fā)癥的發(fā)生風險會增加，術后出現(xiàn)肺部并發(fā)癥患者6MWD較無并發(fā)癥患者短。Marjanski等[22]的研究也發(fā)現(xiàn)當術前6MMD＜500 m時，行肺葉切除術后，肺部并發(fā)癥、心房纖顫、輸血的發(fā)生率明顯增高，分別為 60.6%、21.2%、18.1%（6MMD＞500 m時，發(fā)生率分別為36.9%、11.7%、9.0%），平均住院日也延長至7 d（6MMD＞500 m時為6 d）。

本研究還有一些不足之處，試驗設計為前瞻性非隨機對照研究，而總體樣本量偏小，因此無法排除多種因素所導致的選擇性偏倚，這可能是一部分結果與文獻報道不符的原因（如術后住院日、術后肺部感染發(fā)生率等），這些因素需要加大樣本量納入或設計嚴格隨機對照試驗來進一步驗證。但從現(xiàn)有的數據我們可以發(fā)現(xiàn)，術前短期高強度肺康復訓練可改善患者心肺功能，可使一部分肺癌合并COPD患者獲益，為那些因合并COPD肺功能較差的肺癌患者提供一個可靠的治療方案。