王榮輝　曾廣權(quán)　謝統(tǒng)輝

【摘要】 目的 隨訪觀察美托洛爾治療慢性心力衰竭（CHF）患者的5年遠(yuǎn)期效果。方法 102例慢性心力衰竭患者， 隨機(jī)分為治療組與對(duì)照組， 各51例。對(duì)照組給予口服血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）+利尿藥為主要治療藥物， 治療組在對(duì)照組基礎(chǔ)上加用美托洛爾治療。觀察兩組患者5年生存率、死亡率、再住院率、心功能指標(biāo)水平變化情況。結(jié)果 5年觀察期間， 治療組與對(duì)照組各失訪2例。5年觀察期間， 治療組死亡4例， 對(duì)照組死亡11例， 均因心力衰竭惡化死亡， 無非心血管事件死亡者。治療組5年生存率91.8%（45/49）明顯高于對(duì)照組的77.6%（38/49）， 病死率8.2%（4/49）明顯低于對(duì)照組的22.4%（11/49）， 差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=3.86， P<0.05）。5年觀察期間， 因心力衰竭加重再次住院患者治療組有8例（16.3%）， 明顯少于對(duì)照組的17例（34.7%）， 差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=4.35， P<0.05）。將兩組失訪患者排除。治療前， 兩組左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)（P>0.05）；治療5年后， 兩組LVEF水平均較治療前明顯改善， 且治療組改善優(yōu)于對(duì)照組， 差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。

結(jié)論 美托洛爾可以顯著降低慢性心力衰竭患者的病死率， 可持續(xù)改善遠(yuǎn)期預(yù)后， 應(yīng)終身服藥。

【關(guān)鍵詞】 美托洛爾；慢性心力衰竭；遠(yuǎn)期隨訪

DOI：10.14163/j.cnki.11-5547/r.2018.15.004

Analysis of 5-year long-term follow-up data of metoprolol in the treatment of chronic heart failure WANG Rong-hui， ZENG Guang-quan， XIE Tong-hui， et al. Guangdong Zhongshan Western District Community Health Service Center， Zhongshan 528400， China

【Abstract】 Objective To observe the 5-year long-term effet of metoprolol in the treatment of chronic heart failure （CHF）. Methods A total of 102 chronic heart failure patients were randomly divided into treatment group and control group， with 51 cases in each group. The control group received oral angiotensin converting enzyme inhibitor （ACEI） and diuretic drug as the main therapeutic drug， and the treatment group received metoprolol on the basis of the control group. Observation were made on 5-year survival rate， mortality， rehospitalization rate， change of heart function index between the two groups. Results During the 5-year observation period， there were 2 cases lost to follow-up in the treatment group and the control group. During the 5-year observation period， there were 4 deaths in the treatment group and 11 deaths in the control group， all of which died of heart failure， and no case died of non-cardiovascular events. The treatment had obviously higher 5-year survival rate as 91.8% （45/49） than 77.6% （38/49） in the control group， and obviously lower mortality rate as 8.2% （4/49） than 22.4% （11/49） in the control group. Their difference was statistically significant （χ2=3.86， P<0.05）. During the 5-year observation period， 8 cases （16.3%） in the treatment group were re-hospitalized due to heart failure， which was significantly less than 17 cases （34.7%） in the control group， and the difference was statistically significant （χ2=4.35， P<0.05）. Cases lost to follow-up in two groups were excluded. Before treatment， There was no statistical difference in left ventricular ejection fraction （LVEF） levels between the two groups （P>0.05）. After 5 year of treatment， both groups had obviously improved LVEF levels than before treatment， and the treatment group had better improvement than the control group. Their difference was statistically significant （P<0.05）. Conclusion Metoprolol can obviously lower the mortality rate of patients with chronic heart failure， and continue to improve long-term prognosis. It should be long-term medication.

【Key words】 Metoprolol； Chronic heart failure； Long-term follow-up

慢性心力衰竭是各種心臟疾病的終末階段， 我國(guó)自2002年指南[1]推薦美托洛爾應(yīng)用于慢性心力衰竭患者以來， 對(duì)5年以上的隨訪觀察很少， 作者嚴(yán)格遵照指南使用美托洛爾治療慢性心力衰竭患者長(zhǎng)達(dá)5年以上， 取得良好效果， 現(xiàn)將隨訪資料分析如下。

1 資料與方法

1. 1 一般資料 選取2006～2011年經(jīng)上級(jí)醫(yī)院住院確診而回門診隨訪的102例慢性心力衰竭患者作為研究對(duì)象， 均符合最新的2007年中國(guó)心力衰竭診斷和治療指南的標(biāo)

準(zhǔn)[2]。其中高血壓病44例， 冠心病28例， 高血壓合并冠心病19例， 擴(kuò)張性心肌病6例， 風(fēng)濕性心臟病5例；紐約心臟病協(xié)會(huì)（NYHA）分級(jí)Ⅱ～Ⅳ級(jí)， 剔除收縮壓≤90 mm Hg

（1 mm Hg=0.133 kPa）者。將所有患者隨機(jī)分為治療組與對(duì)照組， 各51例。治療組患者中， 男29例， 女22例；年齡41～79歲， 平均年齡（62.43±10.14）歲。對(duì)照組患者中， 男30例， 女21例；年齡40～80歲， 平均年齡（62.32±11.31）歲。兩組患者一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）， 具有可比性。

1. 2 方法 對(duì)照組給以口服血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑+利尿藥為主要治療藥物， 即給予口服鹽酸貝那普利片（商品名：洛丁新， 北京諾華制藥有限公司）口服， 5～10 mg/次， 1次/d， 氫氯噻嗪片口服， 12.5～25.0 mg/次， 1次/d；治療組則在對(duì)照組的藥物基礎(chǔ)上加用酒石酸美托洛爾片（商品名：倍他樂克， 阿斯利良制藥有限公司）口服， 從6.25 mg/次， b.i.d.用起， 每1～2周加量1次， 直至患者能夠耐受的最大劑量為止， 通常需達(dá)到100 mg/d的劑量， 病情穩(wěn)定后改用同等劑量的琥珀酸美托洛爾緩釋片（商品名：倍他樂克， 阿斯利良制藥有限公司）口服， 1次/d。所有觀察對(duì)象的治療均視病情調(diào)整藥物劑量， 或短期使用地高辛類強(qiáng)心藥物， 不能耐受血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑藥物者均改為血管緊張素受體拮抗劑（ARB）類藥物治療。每例入組患者在開始治療前及每年定期隨訪時(shí)均做心臟彩超檢查， 測(cè)定LVEF水平， 觀察期限為5年， 主要觀察重點(diǎn)為因心力衰竭惡化死亡， 次要重點(diǎn)是因心力衰竭加重再次住院， 病情控制出院后仍繼續(xù)觀察至研究結(jié)束。主要觀察兩組患者的5年生存率、死亡率、再住院率、心功能指標(biāo)水平變化情況。

1. 3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS19.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（ x-±s）表示， 采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率（%）表示， 采用χ2檢驗(yàn)；采用Kaplan-Meier法描繪生存曲線。P<0.05表示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2. 1 失訪情況 5年觀察期間， 治療組與對(duì)照組各失訪2例。

2. 2 生存情況 5年觀察期間， 治療組死亡4例， 對(duì)照組死亡11例， 均因心力衰竭惡化死亡， 無非心血管事件死亡者。治療組5年生存率91.8%（45/49）明顯高于對(duì)照組的77.6%

（38/49）， 病死率8.2%（4/49）明顯低于對(duì)照組的22.4%（11/49）， 差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=3.86， P<0.05）。兩組生存曲線， 見圖1。

2. 3 再住院情況 5年觀察期間， 因心力衰竭加重再次住院患者治療組有8例（16.3%）， 明顯少于對(duì)照組的17例（34.7%）， 差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=4.35， P<0.05）。

2. 4 治療前及治療5年后LVEF情況 將兩組失訪患者排除， 治療前兩組LVEF水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)（P>0.05）；治療5年后兩組LVEF水平均較治療前明顯改善， 且治療組改善優(yōu)于對(duì)照組， 差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表1。

3 討論

慢性心力衰竭的治療自20世紀(jì)90年代以來發(fā)生了重大轉(zhuǎn)變， 從旨在改善短期血液動(dòng)力學(xué)狀態(tài)轉(zhuǎn)變?yōu)殚L(zhǎng)期的修復(fù)性策略， 以改變衰竭心臟的生物學(xué)性質(zhì)[3]。慢性心力衰竭的發(fā)生機(jī)制主要是由于神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)過度激活與心室重塑[4-6]， 隨著對(duì)心力衰竭發(fā)生機(jī)制研究的不斷深入， 從最初的采用強(qiáng)心、利尿、擴(kuò)血管藥物轉(zhuǎn)變?yōu)閼?yīng)用神經(jīng)內(nèi)分泌抑制劑， 心力衰竭的治療目標(biāo)不再僅僅是改善癥狀， 更重要的是針對(duì)心肌重構(gòu)的機(jī)制， 防止和延緩心肌重構(gòu)的發(fā)展， 從而降低心力衰竭的病死率和住院率。

美托洛爾是選擇性β1受體阻滯劑， 有普通劑型和緩釋劑型， 其主要通過選擇性抑制β1受體起到阻斷交感神經(jīng)活性， 抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAS系統(tǒng)）的過度激活， 拮抗兒茶酚胺對(duì)心肌的毒副作用[7-9]。美托洛爾正是通過抗氧化、抗凋亡和腎上腺素受體拮抗作用等多種神經(jīng)內(nèi)分泌拮抗劑的藥理作用， 達(dá)到抑制和逆轉(zhuǎn)心臟重構(gòu)的目的， 且安全與耐受性高， 與血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑相比， β受體阻滯劑不但能有效改善心臟重構(gòu)， 還能顯著減少猝死[10-12]。同時(shí)美托洛爾可以減慢心率， 延長(zhǎng)心室舒張期， 增加心臟有效前負(fù)荷， 減少心肌耗氧量， 還有抗心律失常的作用， 因此特別適合高血壓、冠心病合并心力衰竭的患者[13-15]。

本研究中， 在5年觀察期間， 治療組有4例、對(duì)照組有11例因心力衰竭惡化死亡， 其心力衰竭惡化原因有：①高齡。有3例年齡達(dá)80歲。②貧血。幾乎所有慢性心力衰竭患者晚期均會(huì)出現(xiàn)不同程度的貧血， 這是心力衰竭惡化的重要原因。③多病因并存， 相互影響。本文兩組有10例屬此情況。④服藥依從性不足， 漏服或停服藥物。本文兩組有4例屬此情況。⑤心律失常或猝死。本文兩組有37例發(fā)生房撲或房顫， 6例室速， 2例猝死， 是導(dǎo)致心力衰竭惡化死亡的主要原因， 出現(xiàn)室速和猝死的病例均為對(duì)照組病例。⑥拒絕接受血運(yùn)重建術(shù)。本文兩組有2例屬此情況。

本研究中， 5年觀察期間， 治療組有8例、對(duì)照組有17例

因心力衰竭加重再次住院。其再住院的原因有：①肺部感染。肺部感染多發(fā)生在冬春寒冷季節(jié)， 一旦發(fā)生會(huì)加重心力衰竭而住院。②心律失常。心律失常多為房顫， 亦會(huì)導(dǎo)致心力衰竭加重而住院。③貧血。晚期的嚴(yán)重貧血會(huì)令心力衰竭加重而住院。④服藥依從性不足。漏服或停服藥物， 會(huì)使病情加重而住院。⑤活動(dòng)量過大?；顒?dòng)量過大會(huì)加重心臟負(fù)擔(dān)而誘發(fā)心力衰竭出現(xiàn)。

本文5年長(zhǎng)期隨訪的研究結(jié)果表明， 應(yīng)用美托洛爾（治療組）的5年生存率較高， 病死率較低， 再住院率亦較低， LVEF恢復(fù)得更好， 比單純使用血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑類藥物（對(duì)照組）的遠(yuǎn)期臨床效果更好， 兩組上述指標(biāo)比較差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。此外， 由圖1可見， 隨著治療時(shí)間越長(zhǎng)生存曲線分離得越明顯， 證明β受體阻滯劑在慢性心力衰竭治療中具有良好的遠(yuǎn)期效果， 和血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑類藥物合用具有協(xié)同作用。心率緩慢和低血壓是觀察到的美托洛爾的主要不良反應(yīng)， 只要個(gè)體化使用， 是很安全的， 所以作者認(rèn)為慢性心力衰竭患者應(yīng)終生長(zhǎng)期服用β受體阻滯劑。由于本研究的樣本數(shù)偏小， 存在抽樣、失訪等偏差， 尚需進(jìn)一步開展更大樣本的隨訪研究來評(píng)估其遠(yuǎn)期

效果。

參考文獻(xiàn)

[1] 中華醫(yī)學(xué)會(huì)心血管病學(xué)分會(huì)， 中華心血管病雜志編輯委員會(huì).慢性收縮性心力衰竭治療建議.中華心血管病雜志， 2002， 30（1）：7-23.

[2] 中華醫(yī)學(xué)會(huì)心血管病學(xué)分會(huì)， 中華心血管病雜志編輯委員會(huì). 2007 中國(guó)慢性心力衰竭診斷治療指南. 中華心血管病雜志， 2007， 35（12）：1076-1095.

[3] American Heart Association. ACC/AHA 2008 guidelines for the management of adults with congenital heart disease. J Am college cardiol， 2008， 23（52）：143-263.

[4] Swedberg K， Cleland J， Dargie H， et al. Guidelines for the diagnosis and treatment of chronic heart failure： executive summary （update 2005）. European Journal of Heart Failure， 2002， 4（1）：11-22.

[5] 邸濤， 史婷婷， 陳鵬， 等. 卡維地洛和美托洛爾對(duì)大鼠缺血再灌注損傷心肌細(xì)胞凋亡的影響. 中西醫(yī)結(jié)合心腦血管病雜志， 2011， 9（2）：191-192.

[6] 陳則君. 美托洛爾對(duì)慢性心力衰竭并快速房顫的療效及機(jī)制. 臨床醫(yī)學(xué)， 2008， 28（11）：67-69.

[7] 吳學(xué)思. 正確掌握β受體阻滯劑在慢性心力衰竭的應(yīng)用時(shí)機(jī). 中華心血管病雜志， 2006， 34（9）：769-771.

[8] 張斌. 卡維地洛與美托洛爾治療慢性心力衰竭療效及安全性對(duì)比研究. 中國(guó)藥業(yè)， 2014（23）：32-34.

[9] 李志強(qiáng). 貝那普利聯(lián)合美托洛爾治療慢性心力衰竭患者的臨床療效評(píng)價(jià). 實(shí)用臨床醫(yī)藥雜志， 2013， 17（13）：78-81.

[10] 李坤. 卡維地洛與美托洛爾治療慢性心力衰竭的對(duì)比觀察. 醫(yī)學(xué)綜述， 2012， 18（24）：4283-4284.

[11] 楊彩鸞. 卡托普利聯(lián)合美托洛爾治療老年慢性心力衰竭患者的近期與遠(yuǎn)期療效. 中國(guó)老年學(xué)雜志， 2014， 34（1）：220-221.

[12] 林有為， 林楚連. 厄貝沙坦聯(lián)合美托洛爾治療慢性心力衰竭30例療效觀察. 中國(guó)現(xiàn)代醫(yī)生， 2011， 49（7）：18.

[13] 陳玲玲. 依那普利聯(lián)合美托洛爾治療慢性心力衰竭的臨床效果觀察. 臨床合理用藥雜志， 2013， 6（28）：1-3.

[14] 王愛琴. 美托洛爾治療慢性心力衰竭的療效研究. 實(shí)用心腦肺血管病雜志， 2012， 20（4）：583.

[15] 楊東偉， 劉新葉， 池豪， 等. 不同劑型美托洛爾治療慢性心力衰竭的臨床療效觀察. 實(shí)用心腦肺血管病雜志， 2013， 21（3）：15-16.

[收稿日期：2018-01-15]