賴東蘭，許 華，劉鈞澄，許楷斯

(1.廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院兒科，廣東 廣州 510405；2.中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院小兒外科， 廣東 廣州 510080；3.廣東省中醫(yī)院兒科，廣東 廣州 510120)

膽道閉鎖是新生兒和嬰兒期最常見的阻塞性黃疸疾病，以進(jìn)行性肝內(nèi)、肝外膽管閉塞為特征，臨床以漸進(jìn)性黃疸、灰白色大便、肝脾腫大等為主要表現(xiàn)。目前，肝門空腸吻合術(shù)是治療膽道閉鎖的首選方法，使膽道閉鎖患兒的存活率不斷提高。但術(shù)后肝纖維化仍呈不同程度的進(jìn)展，其遠(yuǎn)期療效仍不能令人滿意。中醫(yī)藥對(duì)防治膽道閉鎖術(shù)后肝纖維化有一定優(yōu)勢(shì)，對(duì)提高患兒的生存率及生活質(zhì)量具有重大意義。筆者對(duì)川芎嗪聯(lián)合加味菌陳四道湯防治膽道閉鎖術(shù)后肝纖維化進(jìn)行了臨床療效觀察，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 臨床資料

1.1 診斷標(biāo)準(zhǔn) 經(jīng)剖腹手術(shù)行肝組織活檢，病理診斷為“膽道閉鎖”，其病理特征為肝細(xì)胞內(nèi)膽汁淤積、肝細(xì)胞索變形、肝細(xì)胞巨細(xì)胞變、肝細(xì)胞局灶性壞死和小葉內(nèi)纖維化。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) 經(jīng)手術(shù)及病理證實(shí)的肝門空腸吻合術(shù)后膽道閉鎖患兒，手術(shù)日齡<90 d；所有患兒均行肝門空腸吻合術(shù)；能配合醫(yī)生堅(jiān)持藥物治療并定期復(fù)查者；監(jiān)護(hù)人簽署知情同意書者。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) 手術(shù)日齡>90 d；肝硬化伴肝門靜脈高壓、消化道出血、肝功能衰竭、肝內(nèi)結(jié)石等嚴(yán)重并發(fā)癥者；合并嚴(yán)重的心血管、腎臟、內(nèi)分泌、血液系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)疾病者；不能配合醫(yī)生堅(jiān)持服用藥物治療并定期復(fù)查者。

1.4 一般資料 40例病例來源于2015年1月至2017年6月在廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院兒科以及中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院小兒外科門診和住院患兒，均經(jīng)剖腹探查確診為膽道閉鎖，并行肝門空腸吻合術(shù)。分為試驗(yàn)組與對(duì)照組各20例。試驗(yàn)組女10例，男10例；平均就診年齡為(9.4±5.7)個(gè)月；平均手術(shù)日齡為(69.0±7.9)d。對(duì)照組女11例，男9例；平均就診年齡為(9.3±4.9)個(gè)月；平均手術(shù)日齡為(68.0±6.4)d。兩組性別、年齡、手術(shù)日齡比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(性別：χ2=0.61，P=0.438；就診年齡：t=0.104，P=0.918；手術(shù)日齡：t=0.438，P=0.664)，具有可比性。

2 方法

2.1 治療方法 一般2周復(fù)診1次，2個(gè)月為1個(gè)療程，連用3個(gè)療程。

2.1.1 對(duì)照組 給予西醫(yī)基礎(chǔ)治療。①術(shù)后使用頭孢哌酮或亞胺培南，有真菌感染者加用氟康唑；②術(shù)后予胰高血糖素1 mg，肌肉注射，連用3 d，以后改為每周1次；③地塞米松2～3 mg，靜脈滴注，每日1次，連用1周；④熊去氧膽酸每日10 mg/kg，術(shù)后長(zhǎng)期服用；⑤肝泰樂50 mg，每日3次，術(shù)后長(zhǎng)期服用。

2.1.2 試驗(yàn)組 在西醫(yī)基礎(chǔ)治療基礎(chǔ)上加用川芎嗪聯(lián)合加味茵陳四逆湯治療。①術(shù)后予靜脈滴注川芎嗪3～5 mg/kg，每日1次，持續(xù)使用2周；②予以加味茵陳四逆湯：茵陳蒿15 g，生地黃10 g，山楂8 g，黃芪、茯苓、丹參、赤芍、蒼術(shù)各7 g，白術(shù)、制附子、郁金各5 g，干姜、甘草各3 g。術(shù)后服用，每日1劑，煎成100～150 mL，飯后分2次溫服?？筛鶕?jù)患兒年齡、體質(zhì)量加減藥物用量。加減用藥：患兒術(shù)后早期黃疸較重，或病程中復(fù)發(fā)膽管炎，去附子或減量，增加茵陳蒿、赤芍用量，加用大黃或梔子以活血、清熱退黃；若患兒腹脹明顯，甚至有腹水，可加用厚樸、大腹皮或枳殼以行氣。

2.2 觀察指標(biāo)及方法

2.2.1 肝纖維化血清學(xué)指標(biāo) 分別于治療前、用藥3個(gè)療程后各檢測(cè)1次血清透明質(zhì)酸(hyalaronic acid，HA)、層黏連蛋白(laminin，LN)、Ⅳ型膠原(type Ⅳ collagen，Ⅳ-C)、Ⅲ型前膠原(procollagen Ⅲ，PC-Ⅲ)4個(gè)指標(biāo)含量。HA和LN采用放射免疫分析法，測(cè)試藥盒由上海海軍醫(yī)學(xué)研究所提供；Ⅳ-C用ELISA法，進(jìn)口分裝，藥盒由上海施高生物技術(shù)公司提供；PC-Ⅲ采用放射免疫分析法，藥盒由芬蘭Orion公司提供。嚴(yán)格按試劑盒說明書進(jìn)行操作。

2.2.2 肝脾彩超 觀察肝門靜脈主干直徑、肝門靜脈血流量、脾厚度及脾靜脈直徑4個(gè)指標(biāo)。應(yīng)用GE LOGi Q7彩色多譜勒超聲診斷儀，配用探頭頻率為7～10 MHz。

3 結(jié)果

3.1 兩組治療前后血清HA、LN、PC-Ⅲ、Ⅳ-C含量比較 兩組治療后血清PC-Ⅲ、HA、LN、Ⅳ-C含量均較治療前明顯下降(P<0.05)；試驗(yàn)組PC-Ⅲ、HA、LN、Ⅳ-C的治療前后差值與對(duì)照組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，表明試驗(yàn)組能更明顯地降低血清肝纖維化指標(biāo)。見表1。

表1 兩組治療前后血清HA、LN、PC-Ⅲ、Ⅳ-C含量比較

注：與治療前比較，*P<0.05；與對(duì)照組比較，#P<0.05

3.2 兩組患者治療前后肝脾彩超比較 試驗(yàn)組治療后肝門靜脈主干直徑、肝門靜脈血流量、脾厚度、脾靜脈直徑與治療前比較均明顯降低(P<0.05)，對(duì)照組治療后脾靜脈直徑、肝門靜脈血流量與治療前比較明顯降低(P<0.05)；試驗(yàn)組肝門靜脈主干直徑、肝門靜脈血流量及脾厚度的治療前后差值與對(duì)照組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，表明試驗(yàn)組能更明顯改善肝門靜脈主干的直徑、血流及脾厚度。見表2。

表2 兩組治療前后肝門靜脈主干直徑、肝門靜脈血流量、脾厚度及脾靜脈直徑比較

注：與治療前比較，*P<0.05；與對(duì)照組比較，#P<0.05

4 討論

小兒膽道閉鎖雖非常見病，但并不罕見，其病死率高。肝門空腸吻合術(shù)和肝移植是治療膽道閉鎖的主要兩種方式，由于受供體肝源緊缺及肝移植前后治療費(fèi)用的限制，盡早進(jìn)行肝門空腸吻合術(shù)仍是治療膽道閉鎖的首選治療方案，使“不可治型”的膽道閉鎖有了很大的改觀，但由于術(shù)后反復(fù)發(fā)生的膽管炎且肝纖維化仍然不同程度地進(jìn)展，其直接影響患兒的長(zhǎng)期存活率及生活質(zhì)量。

中醫(yī)藥防治肝纖維化具有一定的潛力和優(yōu)勢(shì)。廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院兒科以許華教授為首的醫(yī)療團(tuán)隊(duì)，結(jié)合既往臨床觀察，提出膽道閉鎖術(shù)后的中醫(yī)病機(jī)特點(diǎn)為“濕、滯、瘀、虛”，病性為虛實(shí)夾雜，治療以健脾溫陽、培本扶正為本，并以化濕、祛瘀貫穿始終[1-3]，以加味茵陳四逆湯治療膽道閉鎖術(shù)后患兒，取得較滿意療效。茵陳蒿祛濕退黃，可療“諸黃”；制附子、干姜溫腎扶陽，配伍生地黃滋陰養(yǎng)血，以陰中求陽；黃芪與茯苓、白術(shù)、甘草，共奏健脾化濕之效；丹參、赤芍活血祛瘀；佐以郁金柔肝利膽退黃，蒼術(shù)運(yùn)脾化濕行氣，山楂開胃消滯、活血行氣。川芎嗪具有行氣、活血、化瘀、改善肝內(nèi)微循環(huán)之功能，防治肝纖維化具有獨(dú)特優(yōu)勢(shì)。近年來，有關(guān)川芎嗪防治肝纖維化的研究不斷深入，有研究提示其抗肝纖維化的機(jī)制可能與肝星狀細(xì)胞自噬、細(xì)胞凋亡等機(jī)制有關(guān)[4-5]。血清PC-Ⅲ、HA、LN或Ⅳ-C聯(lián)合測(cè)定為診斷肝纖維化的常用檢測(cè)指標(biāo)[6]，慢性肝病肝門靜脈主干血流動(dòng)力學(xué)改變與慢性肝病肝纖維化具有一定的相關(guān)性，有研究發(fā)現(xiàn)不同的纖維化程度從S1到S4期肝門靜脈內(nèi)徑逐漸增寬、血流速度逐漸減慢而血流量逐漸增多[7]。

本研究結(jié)果顯示，相對(duì)于西醫(yī)基礎(chǔ)治療，加用川芎嗪聯(lián)合加味茵陳四逆湯治療膽道閉鎖術(shù)后患兒，能更顯著地改善膽道閉鎖術(shù)后肝纖維化情況。結(jié)合近年課題組的基礎(chǔ)研究，考慮其作用機(jī)制可能與改善肝內(nèi)微循環(huán)、調(diào)節(jié)免疫相關(guān)，與TGF-β1/Smads通路相關(guān)[8-9]。期望在日后的深入研究中，能進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量，并進(jìn)行多中心的臨床觀察及中長(zhǎng)期隨訪研究，為提高膽道閉鎖肝門空腸吻合術(shù)后患兒的生存率及生活質(zhì)量提供依據(jù)。