林啟明 汪建華 羅碧麗

乳腺癌是女性中最常見的惡性腫瘤，其發(fā)病率逐年升高。乳腺癌的病死率高達40%左右，嚴重危害我國女性的生命健康。隨著醫(yī)療水平的不斷發(fā)展，目前手術技術、靶向治療技術有了較大的突破，極大的提高了乳腺癌患者的生存率[1-3]。及時準確的診斷是開展治療的基礎，可以顯著的提高乳腺癌患者的生存時間。目前，影像技術是乳腺癌診斷的一個重要技術，可以為治療方案的制定以及愈后的隨訪提供重要的信息。對于乳腺癌的早期診斷，最主要的兩種影像技術是數(shù)字化X射線攝影技術(digital radiography，DR)和彩色多普勒超聲檢查。目前認為，DR具有動態(tài)范圍廣、圖像清晰及重現(xiàn)性好的特點，非常適合乳腺癌的早期診斷；與此同時，彩色多普勒超聲檢查在乳腺癌早期診斷中的應用也越來越廣泛[4]。關于兩種影像技術的比較有很多文獻[5-9]報道，但是對于兩種技術的優(yōu)劣尚未達成共識。為此，本研究對2013年1月至2017年12月間的關于DR與彩色多普勒超聲檢查對乳腺癌診斷的相關文獻進行系統(tǒng)的回顧，采用Meta分析的方法對這些研究進行整合，定量評價兩種技術在乳腺癌臨床診斷上的價值。

1 資料與方法

1.1 研究資料

收集2014-2018年間計算機檢索美國國家醫(yī)學圖書網(wǎng)(PubMed)、知網(wǎng)(CNKI)、美國國立醫(yī)學圖書館(Medline)及萬方數(shù)據(jù)庫(WanFang)的關于DR與彩色多普勒超聲檢查對乳腺癌診斷的相關文獻進行系統(tǒng)的回顧分析。

1.2 納入與排除標準

(1)納入標準：①研究類型，納入同時使用DR與彩色多普勒超聲檢查兩種影像技術診斷乳腺癌腫瘤惡性或良性的診斷性研究；②研究對象，疑似乳腺癌惡性腫瘤患者；③診斷方法，DR與彩色多普勒超聲檢查分別診斷病灶部位，并且采用術后病理檢測指標作為金標準；④結(jié)局指標，兩種影像技術的敏感度、特異度、受試者工作特征(receiver operating characteristic，ROC)曲線下面積(area under curve，AUC)等。

(2)排除標準：①綜述類文獻以及會議類文獻；②數(shù)據(jù)不完全的文獻，主要包括真陽性例數(shù)、假陽性例數(shù)、真陰性例數(shù)和假陰性例數(shù)指標中有一個或數(shù)個缺乏；③未提供患者術后病理檢查結(jié)果等；④DR與彩色多普勒超聲技術檢測的對象是不同患者；⑤病例-對照研究；⑥重復發(fā)表的文獻和非中文、非英文的文獻。

1.3 文獻檢索策略

計算機檢索PubMed、CNKI、Medline、Wan Fang等數(shù)據(jù)庫，收集同時采用DR與彩色多普勒超聲技術對乳腺癌患者進行診斷的文獻，檢索時間為2013年1月至2017年12月。檢索的關鍵詞為數(shù)字化X射線攝影(digital radiography；digital X-ray photography)、彩色多普勒超聲技術(color Doppler ultrasound)、乳腺癌診斷(breast cancer，breast tumor，diagnose，diagnosis)的中英文及其同義詞。

1.4 文獻篩選與資料提取

(1)文獻篩選：①由兩位評價員獨立篩選文獻，如果遇到分歧則由該兩名評價員討論決定。文獻篩選的過程中，首先排除標題與主題明顯無關的文獻；②閱讀摘要，排除摘要與主題無關的文獻；③閱讀全文，根據(jù)上文提到的納入標準與排除標準，判斷文獻是否被納入。

(2)資料提?。孩偬崛〖{入文獻的基本信息，包括標題、作者、年限、原始文獻出處等；②提取文獻的基線特征與結(jié)局特征，包括真陽性樣本例數(shù)、假陽性樣本例數(shù)、真陰性樣本例數(shù)、假陰性樣本例數(shù)等；③與此同時，提取偏倚風險評價的關鍵要素。

1.5 納入研究的方法學質(zhì)量評價

由兩位評價者根據(jù)QUADAS工具[10]獨立對納入文獻的方法學質(zhì)量進行評價，之后對兩名評價者的意見進行交叉核對，對于矛盾的意見由兩名評價者討論確定最終的意見。對QUADAS工具的11個必須評價條目做出“是”，“否”，“不清楚”的評價。

1.6 統(tǒng)計學方法

采用開源的R語言平臺進行統(tǒng)計學分析。本研究采用的程序包括Meta與meta4diag[11]。首先進行閾值效應分析，以探究兩種影像技術是否存在閾值效應，若存在閾值效應，則僅合并ROC曲線；若不存在閾值效應，則進一步判斷是否存在非閾值效應引起的異質(zhì)性，并判斷使用固定效應模型還是隨機效應模型，合并敏感度和特異性等指標[6，12-13]。

2 結(jié)果

2.1 文獻檢索結(jié)果

初檢出306篇文獻，經(jīng)過對納入標準與排除標準的篩選之后，得到9篇文獻。所有研究均滿足納入標準，合計病例數(shù)為1564例。文獻篩選流程如圖1所示。

圖1 文獻篩選流程圖

2.2 納入研究的基本特征與方法學質(zhì)量評價

納入研究的基本特征見表1；納入研究的方法學質(zhì)量評價見表2。

對于表2，每一項對應的標準為：①納入研究對象是否能代表醫(yī)院接受該試驗的患者情況；②金標準是否能準確區(qū)分目標疾?。虎劢饦藴屎驮\斷試驗檢測的時間間隔是否足夠，以避免病情明顯變化；④是否所有研究對象或隨機選擇的研究對象均接受了金標準檢查；⑤是否所有研究對象無論診斷試驗結(jié)果如何，均接受了相同的金標準檢測；⑥金標準試驗是否獨立于診斷性試驗(即診斷試驗不包含在金標準試驗中)；⑦金標準的結(jié)果解釋是否在不知曉診斷性試驗結(jié)果的情況下進行的；⑧診斷試驗結(jié)果解釋是否在不知曉金標準試驗結(jié)果的情況下進行的；⑨解釋試驗結(jié)果時可參考的臨床信息是否與臨床應用中相同；⑩是否報道了難以解釋/中間試驗結(jié)果；11對退出試驗的病例是否進行了解釋。

表1 納入研究的基本特征

表2 納入研究的方法學質(zhì)量評價

2.3 Meta分析結(jié)果

(1)閾值效應：對兩種影像技術分別進行閾值效應分析，得到DR的敏感度與(1-特異度)的Spearman相關系數(shù)為-0.285，P＞0.05；彩色多普勒超聲技術的敏感度與(1-特異性)的Spearman相關系數(shù)為-0.503，P＞0.05；因此，本次Meta分析中，兩種技術不存在閾值效應。

(2)異質(zhì)性檢驗：8個研究均納入異質(zhì)性檢驗，兩種影像技術在敏感度方面顯示，DR敏感度I2值為0.758，Q值為28.98；彩色多普勒超聲技術敏感度的I2值為0.769，Q值為30.26，兩種影像技術均顯示出較高的異質(zhì)性。在診斷特異度方面，DR與彩色多普勒超聲技術診斷特異度的I2值分別為0.335和0.001，Q值分別為10.53與5.9，兩種影像技術均顯示出較低的異質(zhì)性。

2.4 DR合并分析結(jié)果

(1)DR對乳腺癌臨床診斷的敏感度與特異性分別是0.871[95%CI為(0.789～0.925)]、0.773[95%CI為(0.676～0.847)]。在合并過程中，由于特異性不同，敏感度使用隨機效應模型，特異性采用固定效應模型。

(2)彩色多普勒超聲技術對乳腺癌臨床診斷的敏感度與特異性分別是0.821[95%CI為(0.728～0.887)]、0.722[95%CI為(0.648～0.785)]。在合并過程中，由于特異性不同，敏感度使用隨機效應模型，特異性采用固定效應模型。

2.5 ROC曲線的繪制

ROC曲線中，DR的AUC為0.914[95%CI為(0.814～0.961)]；彩色多普勒超聲技術的AUC為0.830[95%CI為(0.738～0.934)]，DR的AUC大于彩色多普勒超聲技術，因此DR的診斷價值優(yōu)于彩色多普勒超聲技術，兩種ROC曲線如圖2所示。

圖2 兩種影像技術的ROC曲線

3 討論

乳腺癌是常見的惡性腫瘤，具有發(fā)病率高和致死率高的特點，嚴重危害我國女性的健康。目前，乳腺癌尚未發(fā)現(xiàn)有效的預防措施，但是準確及時的診斷可以顯著提高乳腺癌患者的生存時間與生存時長[12]。

影像技術是乳腺癌診斷的重要手段，因其準確度高，特異性好，并且相對于術后病理檢查與穿刺病理活檢，具有快速高效、操作簡便的特點，應用范圍越來越廣泛。DR和彩色多普勒超聲技術是乳腺癌診斷中應用最多的兩種影像技術，但是對于兩者的比較目前存在爭議。Whiting等[10]的研究表明，在乳腺癌的臨床診斷中，超聲檢測的準確率高于DR，但是顧素英[15]和劉黎明等[16]的回顧性研究表明，在乳腺癌的臨床診斷中，DR顯著優(yōu)于彩色多普勒超聲技術。因此，本研究對2013年1月至2017年12月的關于DR與彩色多普勒超聲技術用于乳腺癌診斷方面的文獻做系統(tǒng)性的回顧，希望通過Meta分析對兩種技術做一個整合性的比較，用定量的指標評價兩種影像技術的臨床診斷價值[16-18]。

Meta分析的結(jié)果表明，無論在靈敏度還是在特異性，DR均高于彩色多普勒超聲技術。李燕華[19]的研究表明，DR具有成像清晰、圖像質(zhì)量高的優(yōu)點，對于微小鈣化即毛刺邊緣模糊的診斷準確率比彩色多普勒超聲技術分別高51.1%與31.9%，并且對于整體的微小乳腺癌診斷敏感度與特異性，DR比彩色多普勒超聲技術分別高70.2%和68.1%，表明對于病灶微小的情況，DR的診斷價值高于彩色多普勒超聲，因此對于乳腺癌早期，DR具有更高的價值。因為DR通過光導性將X射線轉(zhuǎn)化為電信號從而產(chǎn)生動態(tài)和靜態(tài)的圖像，之后通過圖像處理增加圖像的對比度和亮度，從而提高DR的分辨度和清晰度，可以清晰的表現(xiàn)出乳腺的病變情況，因此對于乳腺癌早期的病灶微小、鈣化微小等現(xiàn)象有較好的診斷。彩色多普勒超聲技術易受人為主觀因素等的干擾，對于乳腺癌的早期診斷漏診率較高[20]。這些與本研究的Meta分析結(jié)果一致。

但是，彩色多普勒超聲同樣可以提供重要的信息。因為彩色多普勒超聲是實時、無重疊的，對致密腺體內(nèi)病變、個別部位淋巴結(jié)的敏感性較高，可以彌補DR的不足。此外，彩色多普勒超聲技術具有對人體無毒無害的特點，而X射線具有輻射性，禁用于青年女性和孕婦，因此彩色多普勒超聲技術是對DR的補充。有研究表明聯(lián)合DR與彩色多普勒超聲技術用于乳腺癌診斷時，準確率顯著高于單獨使用兩種技術[21-22]。

然而，本研究具有一定的局限性，包括文獻檢索方面可能存在遺漏；會議文獻未能納入Meta分析范圍等。此外，由于患者的年齡與精確分型對診斷結(jié)果有一定的影響，但是本次Meta分析未將患者年齡與精確分型的信息納入研究范圍，因此，兩種影像技術在患者年齡、疾病分型上的差異需要進一步的研究。

DR在早期乳腺癌的臨床診斷中，敏感度與特異性均高于彩色多普勒超聲技術，但是由于DR的X射線對人體有損害，因此無法完全替代彩色多普勒超聲技術。