李 晶，魏 征，梁俐繁，張雪皎，張怡安，劉 澎

復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院血液科，上海 200032

國(guó)際預(yù)后指數(shù)(International Prognostic Index,IPI)是判斷彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤(diffuse large B cell lymphoma,DLBCL)預(yù)后的風(fēng)險(xiǎn)分層指標(biāo)之一[1]。然而其對(duì)包括濾泡淋巴瘤、黏膜相關(guān)淋巴組織(mucosal-associated lymphoid tissue,MALT)淋巴瘤在內(nèi)的惰性淋巴瘤的預(yù)后價(jià)值存在爭(zhēng)議。2017年，Thieblemont等[2]利用國(guó)際結(jié)外淋巴瘤研究組-19(International Extranodal Lymphoma Study Group-19，IELSG-19)臨床試驗(yàn)中的401例MALT淋巴瘤患者病例資料建立了MALT-IPI。MALT-IPI對(duì)MALT淋巴瘤患者無(wú)事件生存(event free survival, EFS)、無(wú)進(jìn)展生存(progression-free survival, PFS)、總生存(overall survival, OS)有較高的預(yù)測(cè)價(jià)值[2]。然而，基于歐洲患者人群建立的MALT-IPI評(píng)分系統(tǒng)對(duì)中國(guó)MALT淋巴瘤患者的適用性尚未得到證實(shí)。而且，目前鮮見(jiàn)MALT-IPI評(píng)分系統(tǒng)與傳統(tǒng)IPI評(píng)分的優(yōu)劣性比較。因此，本研究中評(píng)估MALT-IPI對(duì)我國(guó)MALT淋巴瘤患者的適用性，并比較IPI和MALT-IPI對(duì)MALT淋巴瘤患者預(yù)后的評(píng)估價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2007年1月至2016年12月在復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院經(jīng)病理確診的臨床資料完整的129例MALT淋巴瘤患者?；仡櫡治銎渑R床資料，包括性別、年齡、美國(guó)東部腫瘤協(xié)作組(Eastern Cooperative Oncology Group,ECOG)體能狀況評(píng)分、臨床分期、實(shí)驗(yàn)室檢查(血常規(guī)、乳酸脫氫酶等)、影像學(xué)檢查(PET-CT、彩超、CT、X射線等)、病理及免疫組化結(jié)果。MALT淋巴瘤依據(jù)2008年版WHO造血與淋巴組織腫瘤分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)[3]確診；臨床分期依據(jù)Ann Arbor分期系統(tǒng)[4]復(fù)核。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)，所有患者均知情同意并簽署知情同意書(shū)。

1.2 治療方法 患者接受化療、手術(shù)、放療、抗幽門(mén)螺桿菌(Helicobacter pylori，Hp)治療等。對(duì)Ⅰ～Ⅱ期病灶局限的患者予以手術(shù)、放療等局部治療，對(duì)Ⅲ～Ⅳ期及病灶不可切除的Ⅰ～Ⅱ患者予以化療。根據(jù)2007年版國(guó)際工作組(International Working Group, IWG)修訂的非霍奇金淋巴瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[5]對(duì)療效進(jìn)行重新評(píng)估。

1.3 IPI評(píng)分及MALT-IPI評(píng)分 IPI評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)[1]：發(fā)病年齡>60歲、Ann Arbor分期Ⅲ～Ⅳ期、血清乳酸脫氫酶(lactate dehydrogenase，LDH)大于正常上限(245 U/L)、ECOG體能狀態(tài)評(píng)分2～4分、結(jié)外累及部位≥2處，每項(xiàng)1分；0～1分為低危，2分為低中危，3分為中高危，4～5分為高危。

MALT-IPI評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)[2]：發(fā)病年齡≥70歲、Ann Arbor分期Ⅲ～Ⅳ期、血清LDH濃度>正常上限，每項(xiàng)1分；0分為低危，1分為中危，≥2分為高危。

1.4 隨 訪 以門(mén)診、住院、電話等方式對(duì)患者進(jìn)行隨訪。隨訪截止時(shí)間為2017年3月8日。OS：自確診至患者因任何原因死亡或末次隨訪的時(shí)間；PFS：自確診到腫瘤進(jìn)展或因任何原因死亡或末次隨訪的時(shí)間。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 21.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理。生存分析采用Kaplan-Meier法，單因素預(yù)后分析采用log-rank檢驗(yàn)，多因素預(yù)后分析采用Cox風(fēng)險(xiǎn)模型。檢驗(yàn)水準(zhǔn)(α)為0.05。

2 結(jié) 果

2.1 患者基線資料 結(jié)果(表1)表明：129例患者中，女性58例，男性71例，中位發(fā)病年齡為56(22～82)歲。臨床分期為Ⅰ期的患者53例(41.1%)、Ⅱ期18例(14.0%)、Ⅲ期8例(6.2%)、Ⅳ期50例(38.8%)。129例患者M(jìn)ALT淋巴瘤原發(fā)部位包括胃53例(41.1%)，肺33例(25.6%)，腸道8例(6.2%)，眼附屬器6例(4.7%)，唾液腺5例(3.9%)，甲狀腺4例(3.1%)，咽淋巴環(huán)、肝臟、腎、皮膚、乳房各2例(1.6%)，胸腺1例(0.8%)，胰腺1例(0.8%)，起病時(shí)存在多個(gè)不同結(jié)外臟器的受累5例(3.9%)，原發(fā)病灶部位無(wú)法明確3例(2.3%)。

表1 MALT淋巴瘤患者基本臨床特征 n(%)

LDH：乳酸脫氫酶

2.2 治療方案及療效 129例患者中83例(64.3%)接受化療，其中25例為手術(shù)后輔助化療，2例聯(lián)合放療。58例(45.0%)患者接受包含利妥昔單抗的化療方案。58例中，35例(60.3%)接受CHOP或CHOP樣方案(環(huán)磷酰胺、蒽環(huán)類(lèi)藥物/脂質(zhì)體多柔比星、長(zhǎng)春地辛、強(qiáng)的松)，15例(25.9%)接受RC方案(利妥昔單抗、克拉屈濱)，7例R單藥方案(美羅華單藥)。129例MALT淋巴瘤總體完全緩解(CR)率為58.1%(75/129)，總體部分緩解(PR)率為22.5%(29/129)，總體反應(yīng)率(ORR)為80.6%(104/129)，總體進(jìn)展(PD)率為8.5%(11/129)。

2.3 隨訪及預(yù)后 129例患者中位隨訪26(1～378)個(gè)月，失訪率10.1%(13/129)。隨訪期內(nèi)共12例患者死亡，均因MALT淋巴瘤疾病進(jìn)展而死亡。129例MALT淋巴瘤患者5年OS率為90.23%(95%CI 85.34%～99.52%)；5年P(guān)FS率為69.41%(95%CI 59.59%～81.42%)。隨訪期內(nèi)，3例在疾病進(jìn)展時(shí)發(fā)生大B細(xì)胞淋巴瘤轉(zhuǎn)化。

2.4 IPI與MALT-IPI各危險(xiǎn)分層患者的生存情況比較 結(jié)果(表2)表明：IPI危險(xiǎn)分層及MALT-IPI危險(xiǎn)分層存在交叉。

2.5 IPI評(píng)分及MALT-IPI評(píng)分不同危險(xiǎn)分層患者生存情況比較 結(jié)果(表3、圖1)表明：IPI評(píng)分中，低危組、中低危組、中高危及高危組5年OS率、PFS率差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；MALT-IPI評(píng)分中，低危組、中危組、高危組5年OS、PFS逐漸降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

表2 IPI評(píng)分及MALT-IPI評(píng)分各分層患者分布情況 N=129, n(%)

表3 IPI評(píng)分與MALT-IPI評(píng)分不同危險(xiǎn)分層患者的生存情況

圖1 IPI評(píng)分(A、B)與MALT-IPI評(píng)分(C、D)評(píng)估MALT淋巴瘤患者生存情況

2.6 預(yù)后因素 單因素預(yù)后分析結(jié)果顯示，初診年齡≥70歲、淋巴結(jié)受累是影響OS的不良預(yù)后因素(P<0.05)，Ann Arbor Ⅲ～Ⅳ期是PFS(P=0.004)的不良預(yù)后因素。采用Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型進(jìn)行多因素預(yù)后分析，納入分析的因素包括原發(fā)部位(胃或非胃)、多發(fā)結(jié)外臟器受侵、發(fā)病年齡≥70歲、Ann Arbor分期、淋巴結(jié)受侵、LDH>正常上限、B組癥狀。結(jié)果顯示：發(fā)病年齡≥70歲、淋巴結(jié)受侵是影響OS的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，Ann Arbor Ⅲ～Ⅳ期是PFS的獨(dú)立不良預(yù)后因素(P<0.05，表4)。

表4 MALT淋巴瘤患者預(yù)后影響因素的多因素分析

3 討 論

MALT淋巴瘤是一種臨床病理特征獨(dú)特的相對(duì)惰性的慢性B細(xì)胞淋巴增殖性疾病，是發(fā)病率僅次于DLBCL及濾泡淋巴瘤的常見(jiàn)非霍奇金淋巴瘤(NHL)，約占所有NHL的5%[6]。其臨床特征和預(yù)后與以DLBCL為代表的侵襲性NHL存在較大差異?？傮w來(lái)說(shuō)，MALT淋巴瘤發(fā)展進(jìn)程較緩慢，預(yù)后良好，傾向于局限于原發(fā)部位，而較少出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。因此大部分患者在初診時(shí)臨床分期為Ⅰ～Ⅱ期，且該病患者總體生存期較長(zhǎng)，5年總體生存率可達(dá)90%[7-8]。

20余年前建立的基于2 031例患者的分析顯示，以年齡、ECOG評(píng)分、分期、LDH、結(jié)外病灶數(shù)目為基礎(chǔ)的IPI評(píng)分系統(tǒng)在當(dāng)時(shí)對(duì)侵襲性NHL的風(fēng)險(xiǎn)分層和預(yù)后判斷具有重要意義[1]。研究[9]認(rèn)為，IPI評(píng)分亦適用于低度惡性淋巴瘤的預(yù)后分層。然而，目前IPI評(píng)分對(duì)于MALT淋巴瘤這種惰性淋巴瘤的預(yù)后價(jià)值尚未明確。為了尋找更適于MALT淋巴瘤的預(yù)后模型，部分小規(guī)模回顧性研究探索了改良IPI評(píng)分系統(tǒng)(M-IPI)和濾泡淋巴瘤IPI評(píng)分系統(tǒng)(FLIPI)對(duì)MALT淋巴瘤進(jìn)行預(yù)后分層的可行性和可靠性。Cortelazzo等[10]通過(guò)回顧35例邊緣區(qū)淋巴瘤(MZL)患者的臨床資料，驗(yàn)證了M-IPI評(píng)分系統(tǒng)對(duì)OS具有預(yù)后預(yù)測(cè)意義(M-IPI預(yù)測(cè)低危及高危組5年OS分別為87%和32%)；Heilgeist等[11]對(duì)單中心144例MZL患者進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)FLIPI具有較好的預(yù)后價(jià)值，F(xiàn)LIPI 0～2分及3～5分的患者5年P(guān)FS分別為92%和62%，5年OS分別為95%和62%。但相關(guān)研究成果未能得到大樣本研究的進(jìn)一步證實(shí)。Oh等[12]通過(guò)回顧韓國(guó)多中心205例非胃MALT淋巴瘤患者的臨床資料，提出了邊緣區(qū)淋巴瘤IPI評(píng)分系統(tǒng)(MZLIPI，該模型以淋巴結(jié)受累、ECOG評(píng)分≥2分和Ann Arbor Ⅲ～Ⅳ期為評(píng)分指標(biāo))，認(rèn)為MZLIPI對(duì)非胃MALT淋巴瘤的PFS和OS的區(qū)分度優(yōu)于IPI評(píng)分系統(tǒng)和FLIPI系統(tǒng)。但MZLIPI評(píng)分系統(tǒng)未能在包含胃MALT淋巴瘤的人群中得到推廣。Thieblemont等[2]于2017年提出了針對(duì)MALT淋巴瘤的新IPI評(píng)分系統(tǒng)(MALT-IPI)。該研究基于IELSG-19國(guó)際多中心臨床研究中401例MALT淋巴瘤病例，包括Ⅰ～Ⅱ期及Ⅲ～Ⅳ期的胃、非胃淋巴瘤患者，均接受利妥昔單抗單藥、留可然(苯丁酸氮芥片)單藥或利妥昔單抗聯(lián)合留可然等不同化療方案治療。該研究在回顧分析了顯著影響無(wú)病生存率(EFS)的主要預(yù)后因素的基礎(chǔ)上，提出了以年齡(≥70歲)、LDH(大于正常上限)和Ann Arbor分期(Ⅲ～Ⅳ期)3個(gè)因素為基礎(chǔ)的預(yù)后模型，并在633例MALT淋巴瘤患者隊(duì)列中進(jìn)行了外部驗(yàn)證。初步結(jié)果提示，MALT-IPI對(duì)OS、PFS、EFS的區(qū)分度良好。然而，MALT-IPI主要基于對(duì)歐洲人群的研究，其對(duì)亞洲人群尤其是中國(guó)MALT淋巴瘤患者的預(yù)后價(jià)值尚未明確。同時(shí)，MALT-IPI與傳統(tǒng)IPI對(duì)MALT淋巴瘤預(yù)后判斷意義的差別仍有待探索。因此，本研究分別采用MALT-IPI評(píng)分系統(tǒng)和傳統(tǒng)IPI評(píng)分系統(tǒng)，對(duì)129例經(jīng)病理確診的MALT淋巴瘤病例進(jìn)行預(yù)后分層并進(jìn)行比較。IPI分層中，低危、中低危和中高危/高危組的5年P(guān)FS和OS雖依次下降，但3組間預(yù)后差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；MALT-IPI分層中，低危、中危和高危間的5年P(guān)FS和OS逐漸降低(P<0.05)。此外，MALT淋巴瘤中位發(fā)病年齡達(dá)66歲[13]。因此，MALT-IPI更符合MALT淋巴瘤的臨床特征。

MALT淋巴瘤患者中位發(fā)病年齡達(dá)66歲，以結(jié)外臟器受累為主要表現(xiàn)，病程惰性，患者起病時(shí)一般情況通常較好[7]。此外，MALT淋巴瘤的治療方式及常用化療方案較DLBCL等侵襲性淋巴瘤的治療強(qiáng)度小，60～70歲老年患者及ECOG高評(píng)分患者耐受性較好。而對(duì)于DLBCL等侵襲性淋巴瘤，結(jié)外病灶數(shù)目與腫瘤負(fù)荷及惡性程度密切相關(guān)，年齡及ECOG評(píng)分影響患者對(duì)高強(qiáng)度化療的耐受性。相較于IPI評(píng)分系統(tǒng)，MALT-IPI將年齡的分界值由60歲上調(diào)為70歲，因此更適用于中位發(fā)病年齡達(dá)66歲的MALT淋巴瘤患者；同時(shí)，MALT-IPI剔除了對(duì)MALT淋巴瘤預(yù)后影響較小的ECOG評(píng)分及結(jié)外病灶數(shù)。上述可能為MALT-IPI分層對(duì)MALT淋巴瘤的預(yù)后評(píng)價(jià)較IPI評(píng)分系統(tǒng)更有效的原因。

值得注意的是，在本研究隊(duì)列中，雖然MALT-IPI低危組5年OS優(yōu)于中危組(96.9%vs89.9%)，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，與IELSG-19研究[2]結(jié)果相似，提示MALT-IPI對(duì)于低危及中危組患者的OS預(yù)后區(qū)分度不理想?？赡艿脑虬ǎ?1)本研究樣本量相對(duì)不足；(2)MALT-IPI基于的入組患者的治療方式均一，而本研究隊(duì)列病例的治療方式種類(lèi)較多，包括化療、放療、手術(shù)等；(3)MALT-IPI是基于顯著影響EFS的預(yù)后因素建立的預(yù)后模型，因此對(duì)OS的預(yù)后區(qū)分度較低。

此外，雖然本研究中MALT淋巴瘤整體5年OS率達(dá)90%，但MALT-IPI高?；颊叩腛S率僅為65.3%，5年P(guān)FS率更僅有47.2%，提示對(duì)于高?；颊撸瑧?yīng)及早治療并適當(dāng)選擇強(qiáng)度更高的治療方案。

綜上所述，本研究提示，MALT-IPI評(píng)分適用于中國(guó)人群；相較于IPI，MALT-IPI對(duì)MALT淋巴瘤具有更好的預(yù)后評(píng)估價(jià)值。近年來(lái)，研究[14-15]發(fā)現(xiàn)了分子遺傳學(xué)因素對(duì)MALT淋巴瘤的預(yù)后及治療有重要影響。而MALT-IPI在提出時(shí)未考慮到分子遺傳學(xué)因素對(duì)預(yù)后的影響。因此，MALT-IPI評(píng)分在中國(guó)人群中有待納入遺傳學(xué)因素，擴(kuò)大樣本量，并進(jìn)行更精確的預(yù)后風(fēng)險(xiǎn)分層，以提高其應(yīng)用價(jià)值。