鄒曰坤 張燕 費(fèi)月海 韓曉博 劉于紅

急性腦梗死是一種嚴(yán)重威脅人類健康的常見病，其發(fā)生率近年來呈不斷上升趨勢，且致殘率和病死率都較高，極易留下嚴(yán)重后遺癥，給家庭和社會帶來嚴(yán)重負(fù)擔(dān)。眾所周知，腦動脈狹窄、血液成分和血流動力學(xué)異常、側(cè)枝循環(huán)障礙、微栓子脫落以及血管內(nèi)皮損傷等均和腦梗死的發(fā)生密切相關(guān)。關(guān)于腦梗死的治療，一般認(rèn)為責(zé)任血管的開通、恢復(fù)血流、挽救缺血半暗帶是治療的重點(diǎn)，但國家卒中數(shù)據(jù)庫的統(tǒng)計(jì)表明，中國rt-PA溶栓治療率僅為1.6%[1]，在這種情況下通過藥物手段改善腦灌注、保護(hù)腦組織仍是治療該病的重要內(nèi)容。有研究表明，樟柳堿能解除血管痙攣，恢復(fù)微血管自律運(yùn)動，快速解決微血管舒縮障礙，改善腦組織灌注[2]。本研究于2016年5月-2017年5月對本科收治的急性腦梗死患者采用氫溴酸樟柳堿注射液和氫溴酸樟柳堿片進(jìn)行治療，觀察其療效和安全性。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2016年5月-2017年5月收治的86例急性腦梗死患者，所有患者均符合中華醫(yī)學(xué)會第四屆全國腦血管病學(xué)術(shù)會議修訂的腦梗死診斷標(biāo)準(zhǔn)，并經(jīng)頭顱CT、MRI或DWI檢查證實(shí)為急性腦梗死，同時排除各種原因的低血壓、嚴(yán)重心、肺、肝功能不全者。入選標(biāo)準(zhǔn)：起病24 h內(nèi)，輕型-中型(NIHSS評分3～30分)頸動脈系統(tǒng)腦梗死，包括半年前有腦卒中病史，但癥狀已完全緩解者；18～70歲住院患者；性別不限；入選患者均簽署知情同意書。將納入患者隨機(jī)分成2組，其中治療組43例，其中男23 例，女20例，年齡55～70歲，平均年齡(65.32±9.12)歲；對照組男43例，包括男 21例，女22例，年齡54～70歲，平均年齡(66.13±10.31)歲。2組患者在性別、年齡、基礎(chǔ)疾病、吸煙史、飲酒史、入院時間、入組時患者NIHSS評分、改良 Barthel 指數(shù)(MBI)均無顯著差異(P>0.05)(表1)。

表1 2組一般資料及危險因素的比較

1.2 治療 2組患者均在發(fā)病24 h內(nèi)開始治療，常規(guī)治療包括脫水降顱內(nèi)壓、抗血小板聚集、調(diào)脂、神經(jīng)保護(hù)、中藥活血化瘀等，同時加強(qiáng)基礎(chǔ)護(hù)理和康復(fù)治療。治療組采用序貫治療即在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上加用氫溴酸樟柳堿注射液(國藥準(zhǔn)字H51023360，成都第一制藥有限公司生產(chǎn)，0.5 mg/支)，每次2 mg，加入到100 mL生理鹽水中靜脈滴注，1次/d，連用14 d；再口服氫溴酸樟柳堿片(國藥準(zhǔn)字H51023615，成都第一制藥有限公司生產(chǎn)，1mg/片)每次1 mg，2次/d，至少90 d。

1.3 NIHSS評分 患者入院后和治療結(jié)束后采取美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表(NIHSS)進(jìn)行神經(jīng)功能缺損程度評分，該量表包括意識、凝視、視野、面癱、上肢運(yùn)動、下肢運(yùn)動、共濟(jì)失調(diào)、感覺、語言、構(gòu)音障礙、忽視等幾個方面。最高得分為45分，最低得分為0分，輕型神經(jīng)功能缺損者得分0～15分，中型者評分16～30分，重型者得分31～45分。

1.4 觀察指標(biāo) 于治療前及治療后14 d依據(jù)NIHSS量表對2組患者進(jìn)行神經(jīng)功能缺損程度進(jìn)行評價；同時采用CT灌注成像(CTP)分析治療前及治療后14 d梗死區(qū)rCBF(局部腦血流量)、rCBV(局部腦血容量)、TTP(達(dá)峰時間)和MTT(平均通過時間)指標(biāo)水平的變化；在治療后14、30、90 d采用改良 Barthel 指數(shù)(MBI)對患者進(jìn)行日常生活活動能力(ADL)進(jìn)行評分。

2 結(jié) 果

2.1 治療前及治療后14 d神經(jīng)功能缺損程度評分

2組患者在治療前NIHSS評分及MBI指數(shù)均無顯著差異(P>0.05)，而在治療后14 d 2組治療后NIHSS評分皆優(yōu)于治療前，而且治療組NIHSS評分顯著優(yōu)于對照組(P<0.05)(表2)。

表2 2組治療前后NIHSS評分，分)

注：與治療前比較，*P<0.05；與對照組同時間點(diǎn)比較，△P<0.05

2.2 2組改良Barthel 指數(shù)比較

如表3所示，2組治療后生活自理能力皆提升，治療組30、90 d改善更明顯(P<0.05)。

表3 2組治療前后改良 Barthel 指數(shù)，分)

注：與治療前比較，*P<0.05，與同組治療后30 d比較，△P<0.05；與對照組同時間點(diǎn)比較，▲P<0.05

2.3 腦梗死區(qū)血流灌注成像(CTP)各指標(biāo)水平

2組治療前梗死側(cè)腦組織rCBF、rCBV、TTP和MTT水平無明顯差異(P>0.05)，2組治療后與治療前比較上述指標(biāo)均有明顯差異，rCBF、rCBV均增加，TTP和MTT均縮短(P<0.05)；與對照組比較，加用樟柳堿后rCBF、rCBV增加更明顯，TTP和MTT縮短更明顯(P<0.05)(表4)。

表4 2組治療前后腦梗死區(qū)血流灌注成像(CTP)各指標(biāo)水平比較)

注：與治療前比較，*P<0.05；與對照組同時間點(diǎn)比較，△P<0.05

2.4 不良反應(yīng)

觀察期間2組均未發(fā)生明顯不良反應(yīng)，且治療前后患者血常規(guī)、肝腎功能均無顯著變化。治療組部分患者出現(xiàn)輕度面紅和口干，判斷為藥物本身的不良反應(yīng)，減慢輸液速度，患者自然好轉(zhuǎn)，少數(shù)患者出現(xiàn)頭昏，減慢輸液速度后未再出現(xiàn)，未見心率加快和血壓變化。

3 討 論

當(dāng)腦血流的供應(yīng)受限導(dǎo)致被供應(yīng)區(qū)神經(jīng)元及膠質(zhì)細(xì)胞代謝障礙，在側(cè)支循環(huán)供血不足及微循環(huán)代償機(jī)制失調(diào)的情況下即可發(fā)生腦梗死[3]。因此，早期積極開通責(zé)任血管、恢復(fù)梗死區(qū)血流供應(yīng)、挽救缺血半暗帶是該病治療的關(guān)鍵，溶栓一直被視作治療急性腦梗死的有效手段，但受制于嚴(yán)格的時間窗及禁忌癥等因素，溶栓率較低。

腦組織灌注受微血管結(jié)構(gòu)及功能影響，隨著小動脈深入腦實(shí)質(zhì)，血管周隙變得越來越小，毛細(xì)血管的基底膜和膠質(zhì)細(xì)胞的基底膜所包圍的血管周隙變成了物質(zhì)交換的重要場所[4]。有研究發(fā)現(xiàn)，腦梗死發(fā)生后缺血周圍區(qū)存在進(jìn)行性微循環(huán)障礙，表現(xiàn)為微動脈及前毛細(xì)血管閉鎖，微血管自律運(yùn)動減弱甚至消失，恢復(fù)微血管正常舒縮功能、改善微灌注對腦梗死的治療有重要意義[5]。

CTA、CTP等影像學(xué)手段廣泛應(yīng)用于臨床，其對于梗死核心區(qū)、梗死半暗帶區(qū)的血流灌注狀況評估具有重要價值[6]；尤其是CTP對半暗帶的診斷，敏感度為95%，特異性為69%，對于評估梗死區(qū)的微循環(huán)障礙和血流灌注狀況具有較高價值，可以作為藥物干預(yù)后的評估手段之一[7]。

氫溴酸樟柳堿是我國原創(chuàng)化學(xué)藥，該藥提取自茄科植物唐古特莨菪根部。樟柳堿被證明有中樞抗M膽堿作用，可有效解除血管痙攣，開放閉鎖的微動脈及前毛細(xì)血管括約肌，恢復(fù)腦組織灌流。有研究表明，注入樟柳堿后消失的微血管自律運(yùn)動重新出現(xiàn)，微血管振幅、血液流速、流量明顯增加[8]。

氫溴酸樟柳堿還具有多重非抗膽堿作用[9]，其中包括細(xì)胞保護(hù)作用，即阻斷鈣離子內(nèi)流、抑制細(xì)胞膜脂質(zhì)過氧化、阻止花生四烯酸從細(xì)胞膜的脫落，發(fā)揮膜穩(wěn)定作用，從而減輕缺血缺氧造成的的細(xì)胞損傷。

本國學(xué)者進(jìn)一步探索氫溴酸樟柳堿的腦保護(hù)作用機(jī)制，發(fā)現(xiàn)氫溴酸樟柳堿預(yù)防給藥對缺血再灌注大鼠的行為學(xué)評分有明顯改善，腦梗死面積、腦組織含水量明顯降低，對血清NOS、NO也有調(diào)節(jié)作用[10]，作用機(jī)制可能與抑制NOS 活性和調(diào)節(jié)膽堿能系統(tǒng)有關(guān)[11]。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，氫溴酸樟柳堿提高腦組織神經(jīng)元存活數(shù)量，作用機(jī)制與抗氧化損傷及提高pAKT的表達(dá)水平有關(guān)[12]。氫溴酸樟柳堿干預(yù)后缺氧細(xì)胞存活率顯著提高，細(xì)胞形態(tài)恢復(fù)較好，自噬小體的數(shù)量增多，表明氫溴酸樟柳堿通過誘導(dǎo)低氧狀態(tài)細(xì)胞自噬發(fā)揮了神經(jīng)保護(hù)作用[13]。

本研究結(jié)果顯示，對急性腦梗死患者使用樟柳堿治療14 d后患者NIHSS評分較常規(guī)治療組改善更加明顯，說明樟柳堿干預(yù)后急性期神經(jīng)功能缺損癥狀改善明顯，治療后隨訪發(fā)現(xiàn)30、90 d改良Barthel指數(shù)(MBI)均明顯改善，顯著優(yōu)于對照組(P<0.05)，說明從急性期開始采用序貫治療方法使用樟柳堿解除血管痙攣，促進(jìn)側(cè)支循環(huán)建立，恢復(fù)微血管舒縮功能，增加腦組織灌注，除了可以改善患者急性期神經(jīng)功能缺損癥狀，更可以改善患者遠(yuǎn)期生活自理能力，降低本病的致殘率。本研究采用CTP觀察腦梗死區(qū)血流灌注的變化，加用樟柳堿后rCBF、rCBV水平增加更明顯，TTP和MTT縮短明顯，也說明了樟柳堿明顯增加缺血區(qū)腦組織灌注水平。

綜上所述，采用序貫治療的方法應(yīng)用氫溴酸樟柳堿治療急性腦梗死患者能取得良好的臨床治療效果，其療效除了氫溴酸樟柳堿能較好地改善腦梗死區(qū)的血液供應(yīng)外，還可能與其具有一定的腦保護(hù)機(jī)制有關(guān)，這種腦保護(hù)機(jī)制值得進(jìn)一步研究。在該研究過程中除發(fā)現(xiàn)藥物本身具有的面紅、口干等不良反應(yīng)，未出現(xiàn)其它明顯不良反應(yīng)，說明氫溴樟柳堿不僅療效確切，而且安全性好。本研究表明氫溴樟柳堿可以成為急性腦梗死患者治療的新選擇。但本研究納入病例數(shù)偏少，有待以后擴(kuò)大樣本量，進(jìn)一步驗(yàn)證氫溴酸樟柳堿對于急性腦梗死的治療價值。