周芳伊 張文龍 吳積寶 謝月娥 周娟 何陽麗 李海鵬

甲基丙二酸血癥(methylmalonic acidemia,MMA)或稱甲基丙二酸尿癥(methylmalonic aciduria,MMA)是先天性有機酸代謝異常中最常見的疾病，為常染色體隱性遺傳。臨床上有單純性甲基丙二酸血癥(MMA)和甲基丙二酸血癥合并同型半胱氨酸尿癥(MMA-HC)兩種類型。由于甲基丙二酰輔酶A變位酶或其輔酶鈷胺素(維生素B12)代謝缺陷導(dǎo)致甲基丙二酸異常蓄積，造成一系列神經(jīng)系統(tǒng)損害和酸中毒。本研究回顧分析6例遲發(fā)型甲基丙二酸血癥患者，并復(fù)習(xí)相關(guān)文獻。

1 臨床資料

1.1 對象 收集2002年-2017年在本院住院的6例甲基丙二酸血癥患者，其中男2例，女4例，起病年齡11～43歲，平均起病年齡(23±11.367)歲，均無神經(jīng)系統(tǒng)之外其他系統(tǒng)受累表現(xiàn)，起病至確診27 d-20年。

1.2 方法 回顧性分析6例MMA患者的臨床特點，尤以精神癥狀、認(rèn)知功能障礙、癲癇發(fā)作等方面突出，同時探討其實驗室檢查、影像學(xué)特點、診療過程，并結(jié)合文獻進行分析總結(jié)。所有患者均行相應(yīng)臨床及實驗室、神經(jīng)電生理、影像學(xué)檢查，并分析其診治情況及預(yù)后。

1.2.1 神經(jīng)系統(tǒng)癥狀與體征 6例患者起病前生長發(fā)育均基本正常，無明確家族史，均在數(shù)天或數(shù)年內(nèi)出現(xiàn)相應(yīng)的精神癥狀、認(rèn)知功能減退、意識障礙、情緒異常、癲癇發(fā)作等臨床表現(xiàn)。精神癥狀主要表現(xiàn)為行為異常、妄想、偶有幻覺等。認(rèn)知功能減退主要表現(xiàn)為記憶力下降、反應(yīng)遲鈍、注意力不集中、定向力減退、計算力減退等，簡易精神狀態(tài)檢查 (MMSE) 10～26分。意識障礙主要表現(xiàn)為嗜睡1例(16.7%)。情緒異常表現(xiàn)為情緒低落、抑郁1例(16.7%)，躁狂1例(16.7%)。癲癇發(fā)作主要為全身性發(fā)作3例(50%)。其中4例以精神、智能異常為首發(fā)癥狀，此后出現(xiàn)反復(fù)癲癇發(fā)作3例(50%)，雙下肢無力和行走困難 6例(100%) ；追問病史發(fā)現(xiàn)，發(fā)病前已有記憶力下降和學(xué)習(xí)成績差 1例(16.7%)，但進展緩慢，日常生活不受影響，未予重視。神經(jīng)系統(tǒng)查體，6例均雙下肢肌力減退，Ⅲ-Ⅴ-級，其中3例雙下肢腱反射活躍，病理征陽性；3例雙下肢腱反射減低，病理征陰性(表1)。

表1 6例遲發(fā)型甲基丙二酸血癥的臨床資料

注：+為陽性體征，-為陰性體征；HCY=homocysteine，HCY 5～15 μmol/L；MMA=methylmalonic acidemia，MMA 0.2～3.6 μg

1.2.2 實驗室檢查 所有患者血常規(guī)、尿液分析、血生化、肌酸激酶、血氨、乳酸檢測正常，維生素B12水平均正常；血Hcy水平明顯升高5例(25.4～127 μmol/L)，1例正常(10 μmol/L)。所有患者均行腰椎穿刺腦脊液檢查，顱內(nèi)壓、腦脊液常規(guī)、乳酸和病原學(xué)檢查均正常，其中2例腦脊液蛋白稍高(0.50～0.78 g/L)；所有患者尿有機酸分析(氣相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用分析，GC/MS)定量顯示甲基丙二酸(28.7 μg～86.5 μg)，呈顯著升高。尿 MMA 較對照值明顯升高，病例1～5且伴HCY水平增高，排除相關(guān)繼發(fā)因素，可診斷MMA-HC，病例6不伴HCY水平增高，診斷為單純性MMA。

1.2.3 神經(jīng)電生理檢查 病例3神經(jīng)電生理檢查提示右側(cè)3波及 5波分化差；雙側(cè)視覺誘發(fā)電位P100延長，右側(cè)更明顯；病例4四肢感覺神經(jīng)傳導(dǎo)速度減慢，運動神經(jīng)傳導(dǎo)速度減慢 , 遠端潛伏期延長，認(rèn)知性電位P300未引出；病例6視覺誘發(fā)電位P100潛伏期延長；腦電圖：例1檢查廣泛中度異常，例2異常腦電圖，睡眠期雙側(cè)顳區(qū)尖波、尖慢波散在發(fā)放， 左右不同步，左側(cè)顯著，可波及同側(cè)半球。

1.2.4 影像學(xué)檢查 病例2核磁共振檢查示雙側(cè)腦室旁輕度脫髓鞘、腦萎縮。病例3頭顱MRI檢查提示重度腦萎縮，腦實質(zhì)未見異常。頸、胸椎MRI檢查提示輕度脊髓萎縮。病例4核磁共振成像(MRI)檢查顯示雙側(cè)頂葉、顳葉皮層下白質(zhì)及側(cè)腦室旁白質(zhì)呈長T1、長T2信號，中央白質(zhì)、皮質(zhì)萎縮，腦室顯著擴大。病例1、5表現(xiàn)為彌漫性腦萎縮，病例6腦CT可見雙側(cè)蒼白球低密度影，MRI檢查可見雙側(cè)豆?fàn)詈恕?nèi)囊后肢以及雙側(cè)大腦腳呈長T1、長T2信號。

1.2.5 治療與預(yù)后 病例1患者確診為MMA-HC后予腺苷鈷胺1 mg/d肌肉注射，療程2周，出院時計算力、記憶力、定向力、理解判斷力較前好轉(zhuǎn)，肢體運動改善不明顯；出院后予腺苷鈷胺肌肉注射，并用左卡尼汀(口服液)促進過量有機酸的排泄，1年后電話隨訪，智能較前好轉(zhuǎn)，能夠獨自做簡單的家務(wù)，未再出現(xiàn)癲癇發(fā)作。病例2患者入院后復(fù)方三維B(Ⅱ)治療，1周后開始予左卡尼汀治療，療程約10 d后患者臨床癥狀逐漸好轉(zhuǎn)，精神癥狀、言語功能較入院時好轉(zhuǎn)，雙下肢肌力Ⅳ+級，療程1個月后出院，出院時言語流利，智能大致正常，四肢肌力、肌張力正常，雙側(cè)病理征陽性；出院后給予腺苷鈷胺肌肉注射及左卡尼汀口服液治療，隨訪1年，生活能自理，未再出現(xiàn)癲癇發(fā)作。病例3患者經(jīng)口服維生素B12、葉酸 、巴氯芬治療1周后患者臨床癥狀較前好轉(zhuǎn)，認(rèn)知功能較前好轉(zhuǎn)，雙下肢肌力遠、近端均恢復(fù)到Ⅳ級，能下床較平穩(wěn)行走，住院18 d后出院，出院后囑長期口服維生素 B12、葉酸治療并隨診；1年后隨訪患者生活自理，并能做部分簡單的工作。病例5因病情較重，輕度意識障礙，入院后予甲鉆胺1 mg/d肌肉注射、甲基四氫葉酸鈣(6 mg/d)治療約1周后患者恢復(fù)良好，意識清楚；療程40 d后出院，出院時可以在輔助下行走，雙下肢肌力Ⅳ-級，記憶力及語言恢復(fù)，未再出現(xiàn)癲癇發(fā)作；出院后囑咐長期繼續(xù)口服甲鉆胺1 mg/d、葉酸5 mg/d，并堅持家庭訓(xùn)練,1年后隨訪，臨床表現(xiàn)恢復(fù)良好。病例4、6入院均以甲鉆胺1 mg/d肌肉注射，1周后全身情況均有不同程度改善，精神癥狀好轉(zhuǎn)，智能較前明顯好轉(zhuǎn)，四肢肌力較前恢復(fù)，病例4病理征陽性。1年后隨訪，兩患者全身情況良好，已基本恢復(fù)正常生活。

2 討 論

甲基丙二酸血癥(methylmalonic acidemia,MMA)或稱甲基丙二酸尿癥(methylmalonic aciduria,MMA)是先天性有機酸代謝異常中最常見的疾病，為常染色體隱性遺傳。臨床上有單純性甲基丙二酸血癥(MMA)和甲基丙二酸血癥合并同型半胱氨酸尿癥(MMA-HC)兩種類型。因甲基丙二酰輔酶A變位酶或其輔酶腺苷鈷胺素缺陷，導(dǎo)致甲基丙二酰輔酶A生成琥珀酰輔酶A途徑障礙，按其發(fā)病時間分為早發(fā)型和晚發(fā)型。早發(fā)型常在嬰幼兒起病，表現(xiàn)為喂養(yǎng)困難、發(fā)育遲滯、癲癇、視網(wǎng)膜色素變性和血液系統(tǒng)以及腎臟損害的癥狀，病情嚴(yán)重，預(yù)后差；晚發(fā)型較少見，多在4歲后起病，多以神經(jīng)系統(tǒng)癥狀及精神癥狀表現(xiàn)為主，易誤診，但經(jīng)治療后多數(shù)預(yù)后較好。

本研究的6例患者均以神經(jīng)系統(tǒng)受累為惟一表現(xiàn)，無其他器官系統(tǒng)受累的證據(jù)。神經(jīng)系統(tǒng)癥狀按出現(xiàn)頻率排列依次為精神癥狀(5/6)、意識障礙(1/6)、認(rèn)知減退 (6/6)、癲癇發(fā)作 (3/6)、情緒異常 (1/6)、雙下肢無力(6/6)、病理征(3/6)。其中5例表現(xiàn)為多種神經(jīng)精神癥狀，同時或陸續(xù)出現(xiàn)。本研究6例患者均有雙下肢無力，其中考慮3例雙側(cè)錐體束病變 ；另3例考慮為周圍神經(jīng)病變。代謝篩查發(fā)現(xiàn)高 Hcy 血癥(5/6)，尿有機酸分析(氣相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用分析，GC/MS)定量呈顯著升高，尿 MMA 較對照值明顯升高，起病年齡11～43歲，平均起病年齡(23±11.367)歲，診斷遲發(fā)型MMA成立，其中5例伴HCY水平增高，診斷甲基丙二酸血癥合并同型半胱氨酸尿癥(MMA-HC)，1例診斷單純型MMA。

遲發(fā)型MMA臨床表現(xiàn)較為復(fù)雜，易造成漏診、誤診。除驚厥、運動障礙和智能損害三大主征外，還可出現(xiàn)精神癥狀，臨床表現(xiàn)和影像學(xué)異常均無特異性改變，臨床診斷相對困難，在臨床工作中為爭取早期診斷、早期治療，若考慮為神經(jīng)系統(tǒng)代謝性疾病可早期行尿有機酸分析等鑒別診斷措施。治療用藥如維生素B12、葉酸、左卡尼汀、甲基四氫葉酸鈣 ( 6mg/d)等聯(lián)合治療可有效改善患者急性期臨床表現(xiàn)，在上述6例患者中均用維生素B12有效，5例MMA-HC患者的治療類型用藥推薦優(yōu)選腺苷鈷胺，給藥途徑優(yōu)選肌肉注射，經(jīng)予積極處理后遲發(fā)型患者一般預(yù)后較好。