裘楊波 毛鋒 張輝 申屠陽

肺部結(jié)節(jié)的體積倍增時間（volume doubling time,VDT）是指結(jié)節(jié)體積增大一倍所用時間[1]。由于不同肺結(jié)節(jié)的個體差異，其相應(yīng)VDT亦不盡相同[2]。附壁生長（lepidic growth）是指腫瘤細(xì)胞沿著已存在的肺泡結(jié)構(gòu)規(guī)律生長的一種模式[3]。相關(guān)臨床研究[4-8]已經(jīng)證實(shí)，含有不同比例附壁生長成分的肺腺癌患者，其預(yù)后狀況不同。本研究擬通過回顧性研究本中心143例早期肺腺癌臨床病理資料，探討早期肺腺癌的進(jìn)展規(guī)律及相關(guān)影響因素。同時計(jì)算進(jìn)展階段含不同比例附壁生長成分肺腺癌的VDT值，探討附壁生長成分對早期肺腺癌進(jìn)展速度的影響，籍以為肺部結(jié)節(jié)的隨訪策略提供依據(jù)，并為進(jìn)一步的研究提供理論基礎(chǔ)。

1 資料與方法

1.1 病例選擇 收集2016年1月1日-2017年9月30日在上海市胸科醫(yī)院肺部腫瘤臨床醫(yī)學(xué)中心手術(shù)治療的肺癌患者資料，按照2015版WHO肺腫瘤分類標(biāo)準(zhǔn)（The 2015 World Health Organization Classification of Lung Tumors）對腫瘤病理進(jìn)行分類[9]，依據(jù)第8版腫瘤-淋巴結(jié)-轉(zhuǎn)移（tumor-node-metastasis,TNM）分期標(biāo)準(zhǔn)對腫瘤術(shù)后病理進(jìn)行分期[10]，并根據(jù)患者術(shù)后病理報(bào)告及術(shù)前檢查結(jié)果，選出符合以下標(biāo)準(zhǔn)的病例：①非粘液性腺癌；②腫瘤病理最大徑≥6 mm；③術(shù)前在上海市胸科醫(yī)院以常規(guī)劑量下（120 KVp, 298 mA-331 mA）胸部多層螺旋計(jì)算機(jī)斷層掃描（multi-detector spiral computer tomography,MDCT）進(jìn)行隨訪，隨訪間隔時間≥3個月且≤5年；④隨訪期間未行腫瘤相關(guān)治療或穿刺病檢；⑤相關(guān)影像學(xué)檢查未發(fā)現(xiàn)縱隔淋巴結(jié)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移；⑥病理類型除原位癌（adenocarcinomain situ, AIS）、微浸潤性腺癌（minimally invasive adenocarcinoma,MIA）外的各類腫瘤，除完整切除腫瘤，均已行系統(tǒng)性淋巴結(jié)清掃術(shù)（systematic lymph node dissection）。

根據(jù)上述標(biāo)準(zhǔn)，本研究共篩選出臨床資料完整的肺腺癌143例。結(jié)合美國胸科醫(yī)師協(xié)會（American College of Chest PhysicIans, ACCP）和日本臨床腫瘤學(xué)組對于肺部結(jié)節(jié)分類（Japan Clinical Oncology Group 0201, JCOG0201）的觀點(diǎn)[11,12]，根據(jù)結(jié)節(jié)在CT肺窗下（窗位：-500 HU--700 HU；窗寬：1,000 HU-2,000 HU）的表現(xiàn)及結(jié)節(jié)中實(shí)性部分（指結(jié)節(jié)中無可辨認(rèn)的支氣管、血管結(jié)構(gòu)的部分）最大徑與結(jié)節(jié)最大徑的比值，對病灶的類型進(jìn)行分類：將比值≥0.5的結(jié)節(jié)稱為實(shí)性結(jié)節(jié)（solid nodule, SN），將不含實(shí)性部分的結(jié)節(jié)稱為磨玻璃陰影（ground glass opacity, GGO），介于SN和GGO之間的結(jié)節(jié)稱為部分實(shí)性結(jié)節(jié)（part-solid nodule, PSN）。

1.2 影像研判 所有病例的病理標(biāo)本均經(jīng)2位高年資病理醫(yī)生閱片審核。根據(jù)2015版WHO肺腫瘤分類標(biāo)準(zhǔn)[9]、是否含有附壁生長成分及其是否為肺腺癌的主要生長方式，對所有病例的病理按如下進(jìn)行分類：AIS、MIA、附壁生長為主型浸潤性腺癌（lepidic predominant invasive adenocarcinoma,LPIA）、伴少量附壁生長成分的浸潤性腺癌、無附壁生長成分的浸潤性腺癌。重新調(diào)閱隨訪期間的CT資料，對不同時間各結(jié)節(jié)在橫斷面下的最長徑和同一層面下的最大垂直徑分別進(jìn)行測量。VDT的計(jì)算參考Usuda等所使用的修正版Schwartz公式[1]：VDT=(t×log2)/[log(V1/V0)]，其中V0和V1分別指結(jié)節(jié)首次隨訪和末次隨訪體積，t指首末兩次隨訪所間隔時間，V=π/6×ab2（a、b分別指最長徑和最大垂直徑）。計(jì)算首末兩次隨訪之間結(jié)節(jié)的最長徑（或最大垂直徑）差值[13]，若該值≥2 mm，則將該結(jié)節(jié)歸入進(jìn)展性肺腺癌組（increasing group）；若該值＜2 mm，則將該結(jié)節(jié)歸入無進(jìn)展性肺腺癌組（not increasing group）。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS Statistics 24.0軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（Mean±SD）表示，組間比較采用Mann-Whitney U或Kruskal Wallis ANOVA檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)或Fisher's精確檢驗(yàn)；多因素分析采用Log rank檢驗(yàn)；以P＜0.05為具有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

2 結(jié)果

2.1 臨床病例特征 本研究共納入2016年1月1日-2017年9月30日在上海市胸科醫(yī)院肺部腫瘤臨床醫(yī)學(xué)中心行手術(shù)治療的肺腺癌143例，隨訪時間（14±11）個月。病例臨床特征包括：年齡、性別、腫瘤所在位置、病理類型、結(jié)節(jié)類型、pTNM分期、是否進(jìn)展（表1）。在所有病例中，患者主要由女性構(gòu)成，少數(shù)為男性。腫瘤以右肺上葉最多見，隨后依次為左肺上葉、右肺下葉、左肺下葉，右肺中葉最少。結(jié)節(jié)類型以GGO最多見，其次為PSN，SN最少。分期Ia?期最多，Ia2和0期（AIS）其次，Ia3期和Ib期最少。約有2/3結(jié)節(jié)未出現(xiàn)進(jìn)展，約有1/3結(jié)節(jié)發(fā)生進(jìn)展。

2.2 進(jìn)展趨勢分析 分析進(jìn)展組和無進(jìn)展組的臨床病理資料，發(fā)現(xiàn)兩組在年齡（P=0.065）、性別構(gòu)成（P=0.129）、腫瘤位置（P=0.819）方面無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，而在隨訪時間（P＜0.001）、結(jié)節(jié)大小（P＜0.001）、結(jié)節(jié)類型（P＜0.001）、病理類型（P＜0.001）、pTNM分期上（P=0.001）有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（表2）。由表2可見，進(jìn)展組的隨訪時間更長、腫瘤最大徑值更大。進(jìn)一步繪制關(guān)于隨訪時間（圖1）和結(jié)節(jié)大小（圖2）的受試者工作特征曲線（receiver operating characteristic curve, ROC curve），可以發(fā)現(xiàn)：當(dāng)隨訪時間為15.65個月、結(jié)節(jié)大小為12.15 mm時，特異性（specificity）和敏感性（sensitivity）最佳。對3種結(jié)節(jié)類型進(jìn)行兩兩比較發(fā)現(xiàn)：GGO進(jìn)展可能性最低，PSN其次，SN最高。對5種病理類型進(jìn)行兩兩比較發(fā)現(xiàn)：AIS、MIA和LPIA進(jìn)展可能性低，含少量附壁生長成分的肺腺癌、無附壁生長成分的肺腺癌進(jìn)展可能性高；AIS、MIA和LPIA之間，LPIA和含少量附壁生長成分的肺腺癌之間，含少量附壁生長成分的肺腺癌和無附壁生長成分的肺腺癌之間的進(jìn)展可能性無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。同時，對不同pTNM分期的肺腺癌進(jìn)行兩兩比較發(fā)現(xiàn)：0期、Ia?期和Ia2期肺腺癌進(jìn)展可能性較低，Ia3期進(jìn)展可能性高。進(jìn)展性肺腺癌組VDT為（488±261）d。

2.3 附壁生長的影響 依據(jù)不同病理類型對5類進(jìn)展性肺腺癌的隨訪時間、結(jié)節(jié)大小和VDT進(jìn)行分析（表3），發(fā)現(xiàn)：VDT無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P=0.056），隨訪時間（P=0.042）和結(jié)節(jié)大?。≒=0.047）存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。為減少隨訪時間和結(jié)節(jié)大小兩因素對早期肺腺癌進(jìn)展速度的干擾，故重新將進(jìn)展性早期肺腺癌分為3類：LPA、含少量附壁生長成分的早期肺腺癌和無附壁生長成分的早期肺腺癌。發(fā)現(xiàn)3類進(jìn)展性早期肺腺癌的VDT有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P=0.044），隨訪時間（P=0.091）和結(jié)節(jié)大?。≒=0.086）無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。對3類進(jìn)展性早期肺腺癌的VDT進(jìn)行兩兩比較發(fā)現(xiàn)：差異主要發(fā)生在LPA（594±272）d和無附壁生長成分的早期肺腺癌（371±183）d之間，含少量附壁生長成分的早期肺腺癌（520±285）d和其余兩組無明顯差異（表4）。

表 1 各病灶的臨床特征Tab 1 Clinical characteristics of the lesions

3 討論

自2011年2月，國際肺癌研究學(xué)會（The International AssocIation for the Study of Cancer, IaSLC）、美國胸科學(xué)會（American Thoracic Society, ATS）和歐洲呼吸協(xié)會（European Respiratory Society, ERS）聯(lián)合發(fā)表關(guān)于肺腺癌的國際多學(xué)科分類以來[12]，國內(nèi)外已發(fā)表多篇針對不同病理類型肺腺癌預(yù)后狀況的隨訪研究[4-8]。這些研究發(fā)現(xiàn)：AIS、MIA的預(yù)后狀況最佳，LPIA其次，其余病理類型的肺腺癌較差。而在臨床上，隨著CT逐漸成為肺癌篩查的首選方式以來，越來越多的早期肺腺癌得以被及時發(fā)現(xiàn)[2]。正確評估0期、I期（包括Ia各期和Ib期）肺腺癌的進(jìn)展?fàn)顩r，對早期肺腺癌手術(shù)方案的選擇以及肺部結(jié)節(jié)隨訪策略的制定，都有重要的意義。

表 2 無進(jìn)展組與進(jìn)展組的臨床及病理特征對比Tab 2 Clinical and pathological characteristics between the groups whether being increasing

在2 017版Fleischner協(xié)會肺部結(jié)節(jié)處理指南（Guidelines for Management of Incidental Pulmonary Nodules Detected on CT Images: From the Fleischner Society 2017）中[2]，研究者認(rèn)為：肺部結(jié)節(jié)的隨訪間隔時間和隨訪周期，應(yīng)當(dāng)根據(jù)不同類型結(jié)節(jié)的VDT而定。對那些VDT較長的結(jié)節(jié)，除適當(dāng)延長隨訪周期外，還應(yīng)謹(jǐn)慎選擇手術(shù)介入時機(jī)，避免因過早介入而造成過度診斷和治療[13,14]。然而，不同研究由于病例來源、臨床信息、結(jié)節(jié)類型、結(jié)節(jié)大小和病理類型等方面的差異，得出的VDT結(jié)果并不相同。Hasegawa等[15]對61例各類肺部結(jié)節(jié)CT資料的分析發(fā)現(xiàn)：GGO、PSN、SN的VDT分別為813 d、457 d和149 d。Chang等[13]分析122例GGO影像學(xué)資料，發(fā)現(xiàn)其中12例（9.84%）出現(xiàn)增大，VDT為769 d。此外，應(yīng)當(dāng)注意到，結(jié)節(jié)在進(jìn)展時，除了大小的改變，還伴隨有密度的改變。Takashima等[16]分析73例肺部結(jié)節(jié)隨訪圖像，認(rèn)為在GGO的進(jìn)展中，通常先出現(xiàn)結(jié)節(jié)長度的增加，隨后出現(xiàn)少量實(shí)性成分，最后變成純實(shí)性結(jié)節(jié)（pure solid nodule）。Yankelevitz等[17]分析84例GGO的臨床資料發(fā)現(xiàn)：22例（26.19%）出現(xiàn)實(shí)性成分的增加，從GGO演變?yōu)镻SN的平均時間為25個月。Kakinuma等[18]則通過觀察1,046例GGO隨訪過程中的實(shí)性成分發(fā)現(xiàn)：有13例演變?yōu)榉未跋碌腜SN，54例演變?yōu)榭v隔窗下的PSN，平均時間分別為2.1年和3.8年。在上述研究中，由于不同結(jié)節(jié)之間的病理類型不同，而不同病理類型所對應(yīng)的患者預(yù)后差異較大，因此，根據(jù)結(jié)節(jié)類型計(jì)算出的VDT及結(jié)節(jié)類型變化時間，可能并不完全適用于臨床上肺部結(jié)節(jié)的分析。在本研究中，研究者通過對進(jìn)展組和無進(jìn)展組肺腺癌之間差異的分析發(fā)現(xiàn)：與無進(jìn)展組肺腺癌相比，進(jìn)展組的結(jié)節(jié)隨訪時間更長、結(jié)節(jié)長徑更大。借助ROC曲線及相應(yīng)計(jì)算結(jié)果，我們認(rèn)為：當(dāng)結(jié)節(jié)持續(xù)隨訪時間約16個月，或者結(jié)節(jié)大小約12 mm時，需與之前的CT進(jìn)行對比，以便及時發(fā)現(xiàn)有進(jìn)展的結(jié)節(jié)。

表 3 不同病理類型進(jìn)展性肺腺癌的VDT（5分類）(Mean±SD)Tab 3 The VDT of the increasing group among different pathological types (5 types) (Mean±SD)

表 4 不同病理類型進(jìn)展性肺腺癌的VDT（3分類）(Mean±SD)Tab 4 The VDT of the increasing group among different pathological types (3 types) (Mean±SD)

圖 1 隨訪時間對判斷肺腺癌進(jìn)展的影響Fig 1 The receiver operating curve (ROC) of the follow-up time to the increasing of adenocarcinoma (AUC=0.700, 95%CI: 0.613-0.787,P＜0.001)

圖 2 結(jié)節(jié)大小對判斷肺腺癌進(jìn)展的影響Fig 2 The receiver operating curve (ROC) of the nodule size to the increasing of adenocarcinoma (AUC=0.710, 95%CI: 0.619-0.801,P＜0.001)

Song等[19]根據(jù)結(jié)節(jié)的病理類型，分別計(jì)算不同病理類型肺腺癌的VDT，16例AIS約為1,240.3 d，3例MIA約為1,328.3 d，7例浸潤性腺癌（invasive adenocarcinoma, IA）約為941.5 d（P=0.382）。該研究未對結(jié)節(jié)長度的差異進(jìn)行區(qū)分，而相關(guān)研究已經(jīng)證實(shí)：結(jié)節(jié)大小差異＜1.73 mm時，差異由測量誤差造成的可能性較大[20]。因此，Kakinuma等[18]認(rèn)為實(shí)際AIS、MIA或者IA的進(jìn)展速度應(yīng)更快。在本研究中，根據(jù)肺腺癌中附壁樣生長成分多少，計(jì)算進(jìn)展組各類肺腺癌的VDT：LPA為（594±272）d，含少量附壁樣生長成分肺腺癌為（520±285）d，無附壁樣成分肺腺癌為（371±183）d（P=0.044），差異主要出現(xiàn)于LPA與無附壁樣成分肺腺癌之間。這一結(jié)果說明：可能肺腺癌的進(jìn)展并非勻速，當(dāng)腫瘤的生長模式發(fā)生改變，其生長速度亦隨之改變。

針對“肺腺癌如何演變，是否沿著某一固定生長模式進(jìn)展？”等問題，不同研究者看法各異。Yasushi認(rèn)為在肺腺癌演變過程中，一部分肺腺癌是沿著“不典型腺瘤樣增生（atypical adenomatous hyperplasIa, AAH）、AIS、MIA、IA”的線性進(jìn)展模式（linear progression schema）演變，有一部分可能會在中間某一階段減速、加速或停止，還有一部分可能轉(zhuǎn)變?yōu)槠渌Ｊ絒21]。Lindell等[22]回顧分析18例肺癌的影像學(xué)資料（每例至少4次），認(rèn)為在不同長度時，腫瘤的進(jìn)展速度都不一樣，根據(jù)前一階段的進(jìn)展速度推斷腫瘤的后續(xù)進(jìn)展速度是不合理的。在本研究中，通過對不同病理類型肺腺癌進(jìn)展可能性的分析及相應(yīng)進(jìn)展速度的計(jì)算，可以發(fā)現(xiàn)：在肺腺癌以附壁生長為主要生長模式時，腫瘤的進(jìn)展可能性較低，隨著附壁成分的減少，腫瘤進(jìn)展的可能性逐漸增加，與LPA相比，無附壁樣生長成分肺腺癌的進(jìn)展速度較快。如果肺腺癌沿著線性進(jìn)展模式演變，考慮到腫瘤進(jìn)展早期的速度較慢，當(dāng)腫瘤進(jìn)展至無附壁樣生長成分階段時，其實(shí)際進(jìn)展速度應(yīng)當(dāng)更快。

綜上所述，在0期-I期的早期肺腺癌中，約有35%處于進(jìn)展階段，影響腫瘤進(jìn)展趨勢的因素包括：隨訪時間、結(jié)節(jié)大小、結(jié)節(jié)類型、病理類型和pTNM分期。在肺部結(jié)節(jié)的隨訪過程中，若結(jié)節(jié)持續(xù)存在達(dá)16個月，或者結(jié)節(jié)長度為12 mm時，需及時復(fù)查CT并與前期圖像進(jìn)行對比。附壁生長作為早期肺腺癌生長的主要模式，進(jìn)展速度明顯較低，隨著附壁成分的減少，腫瘤的進(jìn)展速度將明顯加快?？紤]到和含附壁樣成分肺腺癌相比，無附壁樣生長成分肺腺癌在預(yù)后上較差，若結(jié)節(jié)在隨訪期間出現(xiàn)較前更快的進(jìn)展速度，無論結(jié)節(jié)大小，都應(yīng)及時手術(shù)介入。