關(guān)莎莎 張麗沙 鐘殿勝 馬晴 孟凡路 邵宜 于濤 劉夏

在世界范圍內(nèi)，腫瘤已成為威脅人類健康的第一大殺手，中國(guó)惡性腫瘤發(fā)病率為235.23/10萬(wàn)，死亡率為148.81/10萬(wàn)[1]。其中，肺癌每年新增患者180多萬(wàn)，占所有惡性腫瘤的13%，死亡近160萬(wàn)，占惡性腫瘤死亡率的19.4%[2]，兩者均占惡性腫瘤的第一位[3]。目前，腫瘤的治療不斷發(fā)展，越來(lái)越多的靶向藥物應(yīng)用到臨床，但化療仍然是治療腫瘤的基石。有些化療藥物可以誘導(dǎo)惡心嘔吐（chemotherapy induced nausea and vomiting, CINV），造成患者的耐受性及依從性降低，甚至還會(huì)誘發(fā)一系列并發(fā)癥，增加患者對(duì)化療的恐懼感。為了改善患者的CINV，不斷有新的止吐藥物問(wèn)世，阿瑞匹坦是神經(jīng)激肽-1（neurokinin-1,NK-1）受體阻滯劑，可以高選擇性阻斷NK-1受體并與其緊密相結(jié)合，從而抑制化療藥物引起的嘔吐，特別是對(duì)于預(yù)防延遲期嘔吐療效顯著，近年來(lái)應(yīng)用于臨床。我們回顧分析了我科使用含高度致吐藥順鉑化療方案的腫瘤患者中，阿瑞匹坦聯(lián)合托烷司瓊、地塞米松預(yù)防CINV的效果。

1 資料與方法

1.1 化療方案 我們回顧了2014年8月-2016年12月腫瘤科93例惡性腫瘤患者使用阿瑞匹坦預(yù)防順鉑引起的惡心嘔吐的療效，其中肺癌占69例（74.19%）；消化道腫瘤占24例（25.81%）。順鉑用量為（75 mg/m2-80 mg/m2），分為第1、2、3天靜脈輸入，其中有4例患者順鉑1天輸注完畢。止吐方案：第1天，阿瑞匹坦125 mg，化療輸入前1 h口服，化療前30 min輸注托烷司瓊5 mg，地塞米松10 mg。第2、3天，清晨口服阿瑞匹坦80 mg，化療前輸注托烷司瓊、地塞米松。有效性評(píng)估從順鉑輸注時(shí)起到第5天，即化療藥輸注后0-120 h。在此期間，若患者出現(xiàn)III度以上胃腸道反應(yīng)，可給予解救的止吐藥物。

1.2 觀察目標(biāo) 觀察期可分為三個(gè)階段：整體觀察期：0 h-120 h（化療后0 d-5 d）；急性嘔吐觀察期：0 h-24 h（化療后1 d）；延遲性嘔吐觀察期：化療后25 h-120 h（化療后2 d-5 d）。輸注化療藥物后，記錄了患者胃腸道反應(yīng)的時(shí)間、頻度、分級(jí)、緩解方式。根據(jù)世界衛(wèi)生組織（World Health Organization, WHO）分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)將胃腸道反應(yīng)分為0度-IV度，無(wú)、惡心、短暫嘔吐、嘔吐需治療、難以控制的嘔吐。III度以上的嘔吐需采取解救措施。本研究的觀察目標(biāo)包括：完全應(yīng)答[沒(méi)有嘔吐，并且不需止吐的解救藥物，完全緩解（complete response, CR）]；完全預(yù)防[沒(méi)有惡心嘔吐，完全預(yù)防（complete prevention, CP）]。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 21.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，率的比較采用Pearson卡方檢驗(yàn)和Fisher's確切概率法，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患者的一般特征 93例惡性腫瘤患者，年齡29歲-81歲，平均年齡為63歲，其中1例患者年齡超過(guò)80歲?；颊呔唧w情況見(jiàn)表1。

2.2 阿瑞匹坦治療后患者的反應(yīng)情況 整體觀察期：達(dá)到CR的患者為86.02%（80/93），CP為46.22%（43/93）；急性嘔吐觀察期：CR為89.25%（83/93），CP為83.87%（78/93）；延遲性嘔吐觀察期：CR為87.1%（81/93），CP為45.16%（42/93）。見(jiàn)圖1。在延遲嘔吐觀察期，超過(guò)80%的患者無(wú)需處理，近半數(shù)病人達(dá)到完全預(yù)防。其中有4例患者順鉑1天輸注完畢，有3例患者在整體觀察期達(dá)到了完全預(yù)防，有1例患者只達(dá)到了完全反應(yīng)。IV度嘔吐反應(yīng)3例，III度嘔吐反應(yīng)7例，予以補(bǔ)救治療后有8例可緩解。

2.3 各種因素對(duì)阿瑞匹坦止吐療效的影響 我們統(tǒng)計(jì)了不同腫瘤、性別、年齡、體力狀況的惡性腫瘤患者使用阿瑞匹坦止吐反應(yīng)情況，阿瑞匹坦止吐效果與患者的惡性腫瘤類型無(wú)關(guān)（χ2=1.328,P=0.515）；止吐效果與性別無(wú)關(guān)（χ2=2.725,P=0.256）；阿瑞匹坦止吐效果與患者的體力狀況無(wú)關(guān)（χ2=2.467,P=0.291）。但止吐效果與患者年齡分布關(guān)系具有顯著性（χ2=12.854,P=0.008）（表2）。

2.4 聯(lián)合阿瑞匹坦止吐治療的安全性 在使用阿瑞匹坦聯(lián)合地塞米松、托烷司瓊止吐的患者中未發(fā)現(xiàn)不可耐受的毒副作用，見(jiàn)表3，90%以上患者無(wú)不適主訴。

3 討論

在腫瘤的臨床治療中，化療仍是不可或缺的治療方法。鉑類藥物，特別是順鉑，是最常用的化療藥物之一，它屬于高致吐的化療藥[4]，若不加處理，會(huì)引起90%以上患者發(fā)生CINV。CINV可以影響患者的生活質(zhì)量，降低患者依從性，嚴(yán)重時(shí)可引起電解質(zhì)紊亂、營(yíng)養(yǎng)不良，部分患者因此而停止化療，喪失治療機(jī)會(huì)[5]。嚴(yán)重的CINV還會(huì)引起消化道出血、感染引發(fā)循環(huán)衰竭而導(dǎo)致死亡。

表 1 患者的一般特征（n=93）Tab 1 General characteristics of the patients (n=93)

表 2 各種影響因素與阿瑞匹坦止吐療效的關(guān)系Tab 2 The relationship between the effect factors and the efficacy of Aprepitant

表 3 使用阿瑞匹坦止吐后相關(guān)不良事件發(fā)生情況Tab 3 The adverse events occurred after the use of aprepitant

1981年，Baker采用10 mg地塞米松作為止吐藥，其效果明顯優(yōu)于安慰劑。Gralla等研究表明，大劑量胃復(fù)安（1 mg/kg-3 mg/kg）有效抑制化療引起的嘔吐，并一度成為止吐的標(biāo)準(zhǔn)治療方案。但對(duì)于高致吐化療藥，大劑量胃復(fù)安的有效率也只有30%-40%，并且有嚴(yán)重的毒副作用[6]?；熀笾雇氯匀皇且淮箅y題。研究表明，與CINV有關(guān)的主要神經(jīng)遞質(zhì)包括5-HT3、P物質(zhì)和大麻素，多巴胺、乙酰膽堿、組胺也起到了一定的作用[7]。其中，5-HT3是引起急性期嘔吐的主要神經(jīng)遞質(zhì)。第一代5-HT3抑制劑主要用于急性期，對(duì)延遲期的止吐效果只有2.6%。P物質(zhì)則屬于激肽家族的調(diào)節(jié)多肽，主要結(jié)合NK受體，在急性期與延遲期嘔吐中均發(fā)揮作用，主導(dǎo)延遲期的嘔吐。它與NK-1的親和力最大，并且兩者的分布十分類似[8]。阿瑞匹坦作為NK-1阻滯劑，在2003年獲得了美國(guó)食品藥品監(jiān)督局的批準(zhǔn)，用于高度致吐化療方案所致的惡心嘔吐。其后，它在北美歐洲和南美分別進(jìn)行了052及054的兩項(xiàng)研究[9,10]，結(jié)果顯示，對(duì)于接受順鉑≥70 mg/m2的患者，阿瑞匹坦的治療效果均優(yōu)于對(duì)照組。在052研究中，整體觀察期的CR是73%，CP是52%（P＜0.001）；在054研究中，整體觀察期的CR是63%，CP是43%（P＜0.001）。分層分析顯示，無(wú)論是在急性CINV，或延遲性CINV中，阿瑞匹坦均顯示了優(yōu)勢(shì)（P＜0.001），并且沒(méi)有增加毒性。在071、130研究中，在不同的腫瘤類型中，含阿瑞匹坦的止吐方案，對(duì)于使用中度致吐化療藥誘發(fā)的CINV也有效[11-13]。阿瑞匹坦與地塞米松、5-HT3抑制劑聯(lián)合預(yù)防高、中度CINV，已成為指南推薦的方案[14]。

我們回顧分析了2014年-2016年使用含高度致吐藥順鉑化療方案的腫瘤患者中，阿瑞匹坦聯(lián)合托烷司瓊、地塞米松預(yù)防CINV效果。結(jié)果顯示，達(dá)到CR的患者在整體觀察期有86.02%（80/93），急性嘔吐觀察期和延遲性嘔吐觀察期分別為89.25%（83/93）、87.1%（81/93）；CP分別是46.22%（43/93）、83.87%（78/93）、45.16%（42/93）。這些數(shù)據(jù)與國(guó)外的報(bào)道類似。在延遲嘔吐觀察期，有超過(guò)80%的CINV患者無(wú)需處理，證實(shí)了阿瑞匹坦對(duì)于延遲性嘔吐的預(yù)防效果明顯。

圖 1 阿瑞匹坦治療后患者的反應(yīng)率Fig 1 Patient response rate by aprepitant

CINV的發(fā)生率與諸多因素有關(guān)，有研究報(bào)道，除了化療藥物劑量與療程的影響外，還與年齡，性別，飲酒史，體力狀況等有關(guān)[15-17]。我們的研究結(jié)果顯示，止吐效果與患者的腫瘤類型、性別及體力狀態(tài)無(wú)關(guān)，但與年齡分布具有顯著相關(guān)性，阿瑞匹坦對(duì)于低年齡組的患者止吐效果更佳。由于阿瑞匹坦的副作用較輕，而且預(yù)防性止吐效果明顯，臨床上極大地提高了患者治療的依從性。在我們的臨床實(shí)踐中也發(fā)現(xiàn)，在因故中斷阿瑞匹坦預(yù)防CINV的患者中，若再次使用阿瑞匹坦，仍然可以獲得良好效果。

總之，阿瑞匹坦聯(lián)合5-HT3受體阻斷劑、地塞米松預(yù)防CINV顯示出很高的有效性，尤其是顯著降低了延遲期惡心嘔吐的發(fā)生率，且副作用輕微，提高了患者對(duì)高致吐化療藥物的耐受性，為廣大臨床腫瘤醫(yī)師提供了更有效的止吐選擇。