王先恒，趙長(zhǎng)闊，袁 智，曹 穎，周亦琪

(遵義醫(yī)學(xué)院 藥學(xué)院，貴州 遵義 563099）

吡唑類 （pyrazole）雜環(huán)化合物是一類包含1，2-二氮的五元芳雜環(huán)的重要醫(yī)藥中間體，很多包含此類結(jié)構(gòu)的化合物都顯示出抗真菌、抗病毒、抗腫瘤、殺蟲等多種多樣生物活性[1-4]；該類中間體一直是藥物學(xué)家關(guān)注的熱點(diǎn)。而環(huán)丙基是一個(gè)重要的藥效基團(tuán)，很多藥物由于環(huán)丙基的引入而藥效增強(qiáng)，如環(huán)丙沙星等。

研究發(fā)現(xiàn)，3-環(huán)丙基-1-甲基-1H-吡唑-4-甲醛是合成一些吡唑稠合環(huán)以及包含4-吡唑醛的活性先導(dǎo)物質(zhì)的關(guān)鍵中間體，如圖1所示的化合物 a[5]、b[6]、c[7]。 例 如 ，Merck 制藥 在 PCT 專利WO2015090507A1中公開了四氫四唑并[1，5-a]吡嗪化合物，該類化合物可抑制類維生素A相關(guān)的孤兒受體ROR-γ（Retinoid-related orphan receptorγ），用于治療受RORγ調(diào)節(jié)的類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、多發(fā)性硬化癥、牛皮癬、潰瘍性結(jié)腸炎、哮喘、自身免疫性肝炎或1型和2型糖尿病的醫(yī)學(xué)病癥[5]。輝瑞制藥在PCT專利WO2012137089A1中公開了原肌球蛋白相關(guān)激酶Trks（Tropomyosin-related kinases），該類激酶通過神經(jīng)營養(yǎng)因子激活，在疼痛感及腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)和存活信號(hào)中起重要作用，抑制Trks激酶可能為諸如疼痛和癌癥等病癥提供靶向治療[6]。Bavetsias V公開了咪唑并[4，5-b]吡啶類，是一種雙 FLT3/極光激酶 （FLT3/Aurora Kinase）抑制劑,用于治療急性髓細(xì)胞性白血病[7]。

圖1 包含3-環(huán)丙基-1-甲基-吡唑醛中間體的活性結(jié)構(gòu)

3-環(huán)丙基-1-甲基-1H-吡唑-4-甲醛是合成上述活性先導(dǎo)物質(zhì) （化合物a、b、c）的關(guān)鍵中間體，目前還沒有文獻(xiàn)直接公開該化合物的制備。

路瑩瑩等[8]公開了1H-吡唑-4-甲醛的合成方法，以氰基乙酸乙酯為起始原料，通過用原甲酸酯進(jìn)行α-甲?；?、與水合肼縮合后形成吡唑環(huán)、重氮化脫除氨基、還原酯鍵得到醇，最后經(jīng)MnO2氧化得到相應(yīng)的醛，共五步反應(yīng)得到目標(biāo)化合物1H-吡唑-4-甲醛（1）。然而該方法不僅路線比較長(zhǎng)，還用到了鋰鋁氫等較為昂貴的試劑；此外，重氮化反應(yīng)也需要小心操作。

圖2 1H-吡唑-4-甲醛1的合成路線[7]

本文通過查閱大量文獻(xiàn)，設(shè)計(jì)了一條操作簡(jiǎn)便、原料價(jià)廉易得且收率較高的合成路線。

1 材料與儀器

1.1 材料

1-環(huán)丙基甲基酮、二甲氧基-N，N-二甲基甲胺、鹽酸肼、硫酸二甲酯 （分析純，Aldrich）、β-氯丙酰氯、三乙基硅烷、濃鹽酸 （37%，國藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司）；無水硫酸鈉、無水硫酸鎂、碳酸氫鈉、碳酸鈉、乙酸鈉、三氯氧磷 （化學(xué)純，國藥集團(tuán)）；二氯甲烷、氯仿、N，N-二甲基甲酰胺、甲醇、乙醇、乙酸乙酯、石油醚、己烷（化學(xué)純，成都市科龍化工試劑廠）；硅膠薄層板（青島海洋化工廠）、柱層析用硅膠 （200～300目）；自制純化水。

1.2 儀器

電熱恒溫鼓風(fēng)干燥箱（上海精宏實(shí)驗(yàn)設(shè)備有限公司，DMG-914M型）；暗箱三用紫外分析儀（上海司樂儀器有限公司，81-2型）；Varian 400 MHz核磁共振波譜儀（TMS作內(nèi)標(biāo)，安捷倫科技有限公司）；LC-10ATVP型高效液相色譜儀（日本島津公司）。

2 合成方法與討論

2.1 化合物1的合成路線

以1-環(huán)丙基甲基酮和二甲氧基-N，N-二甲基甲胺為起始原料，依次通過羥醛縮合、與肼縮合后形成吡唑環(huán)、選擇性甲基化反應(yīng)、最后用三氯氧磷與DMF通過Vilsmeier-Hack反應(yīng)引入醛基，得目標(biāo)產(chǎn)物3-環(huán)丙基-1-甲基-1H-吡唑-4-甲醛 （化合物1），總收率高達(dá)48.0%。

2.1.1 （E）-1-環(huán)丙基-3-（二甲基氨基）丙-2-烯-1-酮（2）的制備

將 1-環(huán)丙基甲基酮（28.57 g，34 mmol）和二甲氧基-N，N-二甲基甲胺 （DMF-DMA，60.71 g，510 mmol）置于圓底燒瓶中，于室溫下攪拌2 h，再將混合物加熱至120℃攪拌1天。將反應(yīng)溶液真空濃縮至干，將殘余物用二氯甲烷萃取后，用水洗滌并用無水硫酸鎂干燥。減壓旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)去除二氯甲烷后，將得到的粗品用冷的己烷洗滌并干燥得到目標(biāo)化合物1 （40.07 g，85%）。1H NMR（400 MHz， CDCl3）δ=0.73～0.77 （m， 2H）， 0.99～1.05 （m， 2H）， 1.76～1.82（m， 1H）， 2.93（s， 6H），5.20～5.24 （d， J=16 Hz， 1H）， 7.56～7.60 （d， J=16 Hz，1H）。

圖3 化合物1的合成路線

2.1.2 3-環(huán)丙基-1H-吡唑（3）的制備

在冰浴中，向化合物 2（5.00 g，3.6 mmol）的甲醇 （30 mL） 溶液中加入NH2NH2·2HCl的水溶液（4.15 g，4.0 mmol，溶于 30 mL 水中）。 將得到的混合物加熱回流2 h，冷卻至室溫，然后用無水NaHCO3中和。旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)去除甲醇后，剩余物用二氯甲烷萃取 （30 mL×3）后，合并有機(jī)相并用無水硫酸鎂干燥。除去有機(jī)溶劑，得到目標(biāo)化合物2（3.11 g，80% ）.1H NMR （400 MHz，CDCl3）δ =0.70～0.76 （m， 2H）， 0.91～0.95 （m， 2H）， 1.91～1.97（m， 1H）， 5.97～5.98 （d， 1H）， 7.47～7.48 （d，J=16 Hz， 1H）， 7.94 （s， 1H）.

2.1.3 3-環(huán)丙基-1-甲基-1H-吡唑（4）的制備

將硫酸二甲酯（7.8 g，61.7 mmol）置于圓底燒瓶中，于室溫下逐滴加入到上述制備得到化合物3（3.3 g，30.8 mmol），加料完畢后將混合物加熱至135℃繼續(xù)反應(yīng)4 h。將反應(yīng)液冷卻至室溫，加入飽和碳酸鈉溶液淬滅反應(yīng)，用二氯甲烷萃取并用無水硫酸鈉干燥。旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去有機(jī)溶劑后，將所得粗產(chǎn)物通過柱層析純化 （用EtOAc：PE=1∶15洗脫），得到化合物 3 （3.26 g，86%）。1H NMR（400 MHz， CDCl3）δ=0.69～0.74 （m， 2H）， 0.86～0.93（m， 2H）， 1.91～1.96（m， 1H）， 3.83 （s， 3H），5.89 （s， 1H），7.21 （s，1H）.

2.1.4 3-環(huán)丙基-1-甲基-1H-吡唑-4-甲醛（1）的制備

在冰水浴中將三氯氧磷 POCl3（10.0 g，65 mmol）滴加至 DMF（5.36 g，7.32 mmol），將該混合物在室溫下攪拌2 h。向混合物中加入20 mL二氯乙烷，在冰水浴中逐滴加入化合物4（4.43 g，36 mmol）的15 mL二氯乙烷溶液。加料完畢后，混合物升溫至室溫，并繼續(xù)加熱至回流溫度下攪拌反應(yīng)過夜?；旌衔锢鋮s至室溫，緩慢加入乙酸鈉（16.3 g，0.2 mol）的 50 mL 水溶液。所得的混合物再次回流1 h，隨后冷卻至室溫?；旌衔镌诜忠郝┒分蟹謱?，收集有機(jī)層；水層用乙醚萃取。合并有機(jī)層用無水硫酸鎂干燥，真空濃縮后得到粗產(chǎn)品。粗品通過硅膠柱層析純化（用EtOAc：PE=1∶5洗脫），得到目標(biāo)化合物 1 （4.43 g，80%）。1H NMR （400 MHz， CDCl3） δ=0.98～1.01 （m， 4H），2.30～2.38 （m， 1H）， 3.83（s， 3H）， 7.75 （s， 1H），9.95 （s， 1H）。LC-MS 151.1（MH+）;HPLC purity：99.5%。

2.2 結(jié)果與討論

2.2.1 羥醛縮合反應(yīng)

我們采用活潑性DMF-DMA代替反應(yīng)性較差的DMF與環(huán)丙基甲基酮發(fā)生羥醛縮合，得到目標(biāo)產(chǎn)物2。通過核磁共振譜圖的耦合常數(shù)J=16 Hz，判斷該縮合產(chǎn)物為反式構(gòu)型。

2.2.2 甲基化反應(yīng)

一般來說，對(duì)吡唑進(jìn)行烷基化反應(yīng)，都會(huì)有異構(gòu)體生成。然而，我們發(fā)現(xiàn)，3-環(huán)丙基-1H-吡唑的烷基化反應(yīng)，只有一個(gè)主要產(chǎn)物4生成，而沒有異構(gòu)體4’生成，分離收率達(dá)到86%，具有非常高的選擇性。這可能是由于當(dāng)吡唑氮原子的鄰位有大的取代基時(shí)，由于空間位置的作用，鄰位取代會(huì)非常困難，因而生成的產(chǎn)物主要以間位為主，從而反應(yīng)具有很高的選擇性。

3 結(jié)論

本文發(fā)展了一條以環(huán)丙基乙酮和二甲氧基-N，N-二甲基甲胺為起始原料，依次通過羥醛縮合、與肼縮合成環(huán)、選擇性甲基化反應(yīng)和Vilsmeier-Hack反應(yīng)得到目標(biāo)產(chǎn)物3-環(huán)丙基-1-甲基-1H-吡唑-4-甲醛 （化合物1），總收率高達(dá)48.0%。該方法為3-環(huán)丙基-1-甲基-1H-吡唑類衍生物的合成提供了一條新的選擇。