楊宗純 韓俊閣 張娜 劉絮 劉曉燕 郭霞珍

摘要本研究基于中醫(yī)“四時五藏陰陽”理論，從代表季節(jié)變化的光照因素切入，系統(tǒng)性地觀察了冬夏季節(jié)變化對下丘腦垂體性腺軸生理功能的影響及褪黑素在此過程中的調(diào)節(jié)作用，以探討該理論所具有的科學內(nèi)涵。實驗檢測了雄性金黃地鼠血漿、下丘腦、垂體、睪丸組織中MT、GnRH、LH、FSH、T的含量，以及各組織中MR的含量，結果發(fā)現(xiàn)，下丘腦GnRH、垂體LH、FSH、睪丸T的含量均表現(xiàn)為夏高冬低（P<001），血漿中GnRH、T的含量表現(xiàn)為夏低冬高（P<001），血漿FSH夏至較高，但差異無統(tǒng)計學意義（P>005），血漿LH則在冬至更高（P<005）；血漿、下丘腦、睪丸中MT的含量均為夏低冬高（P<001），垂體MT、MR含量夏至高于冬至（P<001），下丘腦、睪丸中MR的含量則在冬至更高（P<001或P<005）。結論：下丘腦垂體性腺軸的功能呈現(xiàn)冬夏季節(jié)變化的特點，MT可能參與這種變化的調(diào)控，能季節(jié)性影響性腺軸激素的分泌，而生殖功能的應時調(diào)控提示機體與自然時節(jié)之間確實存在協(xié)調(diào)共振的適應性變化規(guī)律。

關鍵詞四時五藏陰陽；褪黑素；神經(jīng)內(nèi)分泌；下丘腦垂體性腺軸；冬夏季節(jié)

Study on Effects of Seasonal Changes of Winter and Summer on the Function of Male

Golden Hamster′s Hypothalamicpituitarygonad Axis

Yang Zongchun1， Han Junge2， Zhang Na1， Liu Xu1， Liu Xiaoyan1，Guo Xiazhen1

（1 Beijing University of Chinese Medicine， Beijing 100029， China； 2 Beijing Fangshan

Traditional Chinese Medicine Hospital， Beijing 102488， China）

AbstractBased on the “yinyang of the four seasons and the five viscera” theory of TCM， this study systematically observed the effects of seasonal change of winter and summer on the hypothalamuspituitary gonad axis function and the role of melatonin in this seasonal change， from the representative factors into the seasonal variation of illumination， to explore the scientific connotation of this theory. The content of MT， GnRH， LH， FSH， T in the plasma， hypothalamus， pituitary and testicular tissues of male golden hamster rats were detected， and the content of MR in various tissues were detected. The results showed that the content of GnRH in hypothalamus， LH and FSH in pituitary， T in testicular were characterized by high in summer and low in winter （P<001）. Content of GnRH and T in plasma was high in summer and low in winter （P<001）. FSH in plasma was higher in summer， but there was no statistically significant difference （P>005）. Content of LH in plasma was higher in winter （P<005）； Content of MT in plasma， the hypothalamus and testis were low in summer and high in winter （P<001）； the content of MT and MR in the pituitary gland was higher in summer than winter （P<001）. The content of MR in the hypothalamus and the testes was higher in winter （P<001 or P<005）. Conclusion：The function of hypothalamicpituitarygonadal axis is characterized by seasonal changes in winter and summer， and MT may be involved in the regulation of this change， which can affect the secretion of gonadotropin. The timely regulation of reproductive function suggests that there is indeed an adaptive variation law in coordination resonance between the body and the natural season.

Key WordsYinyang of the four seasons and the five viscera； Melatonin； Neuroendocrine； Hypothalamicpituitarygonad axis； Seasons of winter and summer

中圖分類號：R221；R2231+1文獻標識碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2018.05.005

“四時五藏陰陽”理論源于《黃帝內(nèi)經(jīng)》：“夫四時陰陽者，萬物之根本也”。作為“天人相應”理論的具體表現(xiàn)，它從四時節(jié)氣變化的角度，將“天人相應”的復雜整體概念體現(xiàn)在一個具體點上。該理論強調(diào)人體內(nèi)在的臟腑生理機能，與外界自然時辰、季節(jié)之間存在著協(xié)調(diào)共振的適應性變化規(guī)律，也是從時間醫(yī)學角度研究中醫(yī)藏象實質(zhì)的一個重要切入點。從上世紀八十年代起本團隊開展了“四時五藏陰陽”的實驗研究，試圖從科學的角度，以客觀的研究方法來闡釋“天人相應”的具體內(nèi)涵。研究發(fā)現(xiàn)氣候光照的改變，能影響體內(nèi)臟腑機能產(chǎn)生相應的變化，同時也發(fā)現(xiàn)機體的生物鐘起搏信號——松果腺褪黑素（MT）在外界自然環(huán)境對人的影響中起到傳遞信息的作用，而現(xiàn)代研究普遍認為褪黑素對下丘腦垂體性腺軸的作用最為明顯，它能抑制性腺軸的功能。下丘腦垂體性腺軸是體內(nèi)與生殖功能密切相關的神經(jīng)內(nèi)分泌軸，下丘腦的激素分泌由神經(jīng)遞質(zhì)影響，脈沖式分泌促性腺激素釋放激素（GnRH），GnRH促使垂體釋放黃體生成素（LH）、促卵泡生成素（FSH），LH、FSH再進一步作用于性腺器官，通過調(diào)控性激素生成影響生殖功能。本團隊的前期實驗證實機體的生殖功能呈現(xiàn)季節(jié)性的變化特點，松果腺MT在其中發(fā)揮了高位調(diào)節(jié)的作用。因此本次實驗將在前期研究基礎上，觀察自然冬夏季節(jié)變化下，雄性金黃地鼠生理狀態(tài)血漿、下丘腦、垂體、睪丸組織中MT、GnRH、LH、FSH、睪酮（T）的水平和以上各組織中褪黑素受體（MR）的含量，系統(tǒng)全面地探討性腺軸整體功能的季節(jié)變化及MT在其中可能發(fā)揮的調(diào)控作用。從而以生殖功能的應時調(diào)控為切入點，探討機體臟腑功能與自然時節(jié)之間的協(xié)調(diào)共振關系，證實“四時五藏陰陽”理論的科學內(nèi)涵。

1材料與方法

11材料

111動物SPF級雄性金黃地鼠16只，2月齡，（130±10）g/只。分別在夏至、冬至前兩周由北京維通利華動物研究中心購入，8只/次。合格證號：SCXK（京）20120001。飼料由北京維通利華實驗動物中心提供的普通鼠全價顆粒飼料。飼養(yǎng)條件：自然光照，濕度50%～70%，室溫冬季（18±2）℃，夏季（25±2）℃。

112試劑與儀器倉鼠褪黑素酶聯(lián)免疫試劑盒（60079HA）、倉鼠褪黑素受體酶聯(lián)免疫試劑盒（80101HA）、倉鼠促性腺激素釋放激素酶聯(lián)免疫試劑盒（60300HA）、倉鼠促卵泡生成素酶聯(lián)免疫試劑盒（60310HA）、倉鼠促黃體生成素酶聯(lián)免疫試劑盒（60311HA）、倉鼠睪酮酶聯(lián)免疫試劑盒（60306 HA），以上試劑均由北京瑞格博科技發(fā)展有限公司提供。

酶標儀：Thermo Multiskan MK3（產(chǎn)地：芬蘭）；生化儀：Beckmancoulter UniCelDxC 600 Synchron（產(chǎn)地：美國）；超聲勻漿器：SonipreplSO（產(chǎn)地：美國）；電子天平：LIBROREB280（產(chǎn)地：日本）；離心機：BECKMAN（產(chǎn)地：美國）；孵育箱：泰斯特1011AB型電熱恒溫鼓風箱（產(chǎn)地：中國）；洗板機：SUNOSTIK SAR520B（產(chǎn)地：中國）。

12方法

121干預方法將實驗動物分為夏至組、冬至組，每組8只，分別于夏至、冬至日前2周自然光照飼養(yǎng)，至夏至、冬至日當晚22：00，暗室內(nèi)5周紅光燈照射下，10%水合氯醛3～4 mL/kg腹腔注射麻醉。行腹主動脈采血3～4 mL于肝素抗凝試管內(nèi)，血液靜置2 h后，4 ℃ 3 000 r/min離心15 min，分離取血漿，-80 ℃凍存?zhèn)錅y。將金黃地鼠斷頭，取下丘腦、垂體；在腹腔兩側下方尾部找到睪丸剝離包膜取出，以上組織生理鹽水中洗去血污后投入液氮中，于-80 ℃凍存待檢。

122指標檢測與方法將取出的血漿及組織用酶聯(lián)免疫吸附試驗法（ELISA），依照試劑盒說明書，檢測血漿中MT、GnRH、LH、FSH、T含量；檢測下丘腦、垂體、睪丸組織中MT、MR、GnRH、LH、FSH、T含量。

13統(tǒng)計學方法各組數(shù)據(jù)均用均數(shù)±標準差（±s）表示，運用SPSS 200統(tǒng)計軟件分析，正態(tài)分布且方差齊時，使用獨立樣本t檢驗，相反則使用非參數(shù)檢驗2個獨立樣本，以P<005為差異有統(tǒng)計學意義。

2結果

21血漿、下丘腦組織中GnRH含量的冬夏季節(jié)變化見表1。

表1血漿、下丘腦組織中GnRH含量的冬夏季節(jié)變化（±s）組別血漿（ng/L）下丘腦（ng/g）夏至組（n=8）2079±348615±058冬至組（n=8）3259±180**412±038**注：與夏至組比較，**P<001

由表1可知，血漿GnRH含量表現(xiàn)為夏低冬高的變化，下丘腦組織中GnRH則呈現(xiàn)夏高冬低的變化，以上差異均有統(tǒng)計學意義（P<001）。

22血漿、垂體組織中LH含量的冬夏季節(jié)變化血漿、垂體組織中LH含量均呈現(xiàn)明顯的夏高冬低的變化，差異有統(tǒng)計學意義（P<001或P<005）。見表2。

23血漿、垂體組織中FSH含量的冬夏季節(jié)變化血漿中FSH含量表現(xiàn)為夏低冬高的變化，但差異無統(tǒng)計學意義（P>005）。垂體組織中FSH含量呈現(xiàn)顯著的夏高冬低的變化，差異有統(tǒng)計學意義（P<001）。見表3。

24血漿、睪丸組織中T含量的冬夏季節(jié)變化血漿T含量表現(xiàn)為夏低冬高的變化，而睪丸組織中T含量則呈現(xiàn)相反的夏高冬低的變化，以上差異均有統(tǒng)計學意義（P<001）。見表4。

表4血漿、睪丸組織中T含量的冬夏季節(jié)變化（±s）組別血漿（ng/L）睪丸（ng/g）夏至組（n=8）19741±11501711±170冬至組（n=8）38791±1776**837±161**注：與夏至組比較，**P<001

25血漿、下丘腦、垂體、睪丸組織中MT含量的冬夏季節(jié)變化血漿、下丘腦、睪丸組織中的MT含量表現(xiàn)為夏低冬高的變化，垂體組織中的MT含量則表現(xiàn)為夏高冬低的變化，以上差異均有統(tǒng)計學意義（P<001）。見表5。

26下丘腦、垂體、睪丸組織中MR含量的冬夏季節(jié)變化下丘腦、睪丸組織中MR含量均表現(xiàn)為夏低冬高的變化，垂體組織中MR含量則呈現(xiàn)相反的夏高冬低變化，以上差異均有統(tǒng)計學意義（P<001或P<005）。見表6。

3討論

31下丘腦垂體性腺軸功能的冬夏季節(jié)變化下丘腦垂體性腺軸的主要作用是通過下丘腦、垂體、睪丸/卵巢分泌性腺激素來調(diào)節(jié)機體的生殖功能。下丘腦脈沖式分泌GnRH，進入垂體門靜脈血中，促進垂體分泌促性腺激素LH、FSH，LH能刺激睪丸間質(zhì)細胞合成分泌睪酮，F(xiàn)SH則能促進曲細精管的成熟和調(diào)控精子生成，LH和FSH再進一步作用促進T的分泌合成，或通過對卵巢細胞和顆粒細胞的協(xié)調(diào)作用促進雌二醇的生成[13]。而T主要由睪丸間質(zhì)細胞合成分泌，能促進男性生殖器官發(fā)育，維持第二性征，并能促進和維持精子的生成。本次實驗觀察到正常生理狀態(tài)下金黃地鼠血漿和下丘腦、垂體、睪丸組織中GnRH、LH、FSH、T水平均呈現(xiàn)一定規(guī)律的冬夏季節(jié)變化的特點。下丘腦組織中GnRH、垂體組織中LH、FSH、睪丸組織中T的含量均表現(xiàn)為夏高冬低，結合GnRH、LH、FSH、T之間級聯(lián)分泌的作用關系，可提示性腺軸上的激素分泌呈現(xiàn)夏高冬低季節(jié)性的變化趨勢。血漿中GnRH、FSH、T夏至較冬至低，LH則表現(xiàn)為夏至更高的趨勢，說明性腺軸激素的釋放也存在冬夏季節(jié)性的變化。

此外，在血漿中觀察到T的含量為冬至顯著高于夏至，這與本團隊之前觀察到的冬至血清T會較其他季節(jié)低不一致[45]。但在睪丸組織中檢測到的T卻在冬至達到最低值。國外Svartberg等人檢測了1 548位男性的血清總T，發(fā)現(xiàn)其存在季節(jié)變化，在深秋和初冬最高，夏季最低，且達到最低值時外界的溫度是這些月份中最高的，光照時數(shù)也達到最長[6]。同樣也有研究發(fā)現(xiàn)男性的總T在11月或12月達到峰值[78]。而Roenneberg等人則認為季節(jié)變化趨勢的不一致可能是反應了光照和溫度影響生殖系統(tǒng)的持續(xù)時間的不同[9]。說明在外界環(huán)境對生殖系統(tǒng)的表5血漿、下丘腦、垂體、睪丸組織中MT含量的冬夏季節(jié)變化（±s）組別血漿下丘腦（ng/g）垂體（ng/g）睪丸（ng/g）夏至組（n=8）9053±4361371±27235012±086438±043冬至組（n=8）14733±468**23025±338**2180±1017**775±1079**注：與夏至組比較，**P<001

表6下丘腦、垂體、睪丸組織中MR含量的冬夏季節(jié)變化（±s）組別下丘腦（ng/mg）垂體（ng/mg）睪丸（ng/mg）夏至組（n=8）070±012195±0080017±0032冬至組（n=8）110±0084**122±0045**021±00077*注：與夏至組比較，*P<005，**P<001

干預中，光照不是唯一的因素，溫度的變化還有作用的時間也可能造成性腺激素含量的變化。

從此次血漿及各組織中性腺激素含量的冬夏變化來看，性腺軸功能具有應自然四時改變而變化的特點，能在不同的季節(jié)應時調(diào)整，以更好地適應外界環(huán)境。

32褪黑素與下丘腦垂體性腺軸功能的季節(jié)性變化在團隊前期的研究中，我們證實了光照的改變會引起機體功能的四時變化，產(chǎn)生與外界相適應的生理效應，進而發(fā)現(xiàn)松果腺MT在光照對機體的調(diào)控中發(fā)揮著傳遞信息的重要中介作用。MT主要由松果腺分泌，對包括生殖系統(tǒng)在內(nèi)的體內(nèi)多系統(tǒng)及功能起到調(diào)節(jié)作用，其中對生殖功能的影響主要與下丘腦垂體性腺軸相關，它能通過影響性腺軸上GnRH的分泌釋放來進一步調(diào)控LH和FSH的分泌[10]。也能通過睪丸間質(zhì)細胞中的MR來調(diào)節(jié)T的分泌[11]，以多途徑調(diào)控生殖功能。

而MT的合成因受光照信號影響，能呈現(xiàn)明顯的晝夜節(jié)律[1213]。而對大鼠1年4個季節(jié)的血清檢測發(fā)現(xiàn)，其MT分泌呈現(xiàn)冬春較高，夏秋較低的變化特點[14]。由此可知MT對性腺器官的作用也會呈現(xiàn)季節(jié)性變化，現(xiàn)代研究就發(fā)現(xiàn)倉鼠和羊的生殖功能呈現(xiàn)季節(jié)性節(jié)律與光照信號影響MT分泌繼而作用于性腺器官有關。已有研究證實下丘腦、垂體和生殖器官上存在MR，且MT對性腺軸的作用主要與MR有關[1516]。MT只有通過與組織上的MR結合，才能進入細胞內(nèi)進行信號轉(zhuǎn)導，對靶器官產(chǎn)生功能效應。團隊前期還對松果腺摘除大鼠進行了性腺軸的相關研究，發(fā)現(xiàn)在生理狀態(tài)下，冬季大鼠血清中T、LH含量較夏季減少，在冬季都呈現(xiàn)一個低值。而摘除松果腺后，大鼠血清中T、LH、FSH的冬夏水平明顯提高[5]，血漿GnRH的冬夏含量也會比生理組的高；同時下丘腦、垂體組織中的MR數(shù)量和親和力均與生理組有顯著性差異，冬夏MR的數(shù)量均有顯著升高，而MR的親和力則有顯著性的降低，提示松果腺在冬夏對性腺軸MR的調(diào)節(jié)中起了重要的作用[17]。

本次實驗觀察到血漿、下丘腦、睪丸中MT的含量夏低冬高，下丘腦、睪丸中MR的含量也呈現(xiàn)同樣的趨勢，而垂體MT、MR的含量則表現(xiàn)為夏高冬低，提示生理狀態(tài)下性腺軸上MT和MR的含量也存在季節(jié)變化的特點，MT還能直接作用于下丘腦、垂體和睪丸。同時下丘腦GnRH、垂體LH、FSH、睪丸T的含量夏至高于冬至，血漿、下丘腦、睪丸中MT以及下丘腦、睪丸組織中MR的含量均表現(xiàn)為夏低冬高，血漿與組織中MT、MR的含量與組織中各激素含量呈現(xiàn)季節(jié)性負相關，再結合MT一般對性腺軸起到抑制作用的現(xiàn)代報道[16]和團隊的前期研究，可以推測此次觀察到的性腺軸激素含量的季節(jié)性變化可能與MT的高位調(diào)控有關。

33“四時五藏陰陽”理論與下丘腦垂體性腺軸功能的季節(jié)性變化“四時五藏陰陽”理論是《黃帝內(nèi)經(jīng)》中“天人相應”觀在對臟腑實質(zhì)探討層面的具體體現(xiàn)，本團隊前期進行了大量基于該理論的文獻與實驗研究，探查了其所具有的科學內(nèi)涵——即人體臟腑功能變化能與外界自然時辰、季節(jié)變化協(xié)調(diào)共振的規(guī)律?；谝陨侠碚摚狙芯窟x擇了夏至（晝長夜短，光照長）、冬至（晝短夜長，光照短）2個光照變化極明顯的節(jié)氣點進行實驗，來探討自然節(jié)氣變化對性腺軸功能的影響，實驗結果顯示性腺軸激素含量存在冬夏季節(jié)性的變化。實驗結果顯示下丘腦垂體性腺軸的功能呈現(xiàn)冬夏季節(jié)變化的特點，松果腺作為上位內(nèi)分泌腺可能參與了這種變化的調(diào)控，季節(jié)變化影響性腺軸激素的分泌，目前對褪黑素調(diào)控的具體機制我們還在繼續(xù)研究。從生殖功能的應時調(diào)控結果提示機體與自然時節(jié)之間確實存在協(xié)調(diào)共振的適應性變化規(guī)律，證實了“四時五藏陰陽”理論所具有的科學內(nèi)涵。此次實驗，從季節(jié)變化最明顯的光照和對光照敏感的具有高位調(diào)節(jié)器作用的內(nèi)分泌腺松果腺，作為觀察季節(jié)影響機體功能的主要切入點展開的，但季節(jié)變化還包括溫度、濕度等多方面的不同，實驗結果也初步說明，外界自然時節(jié)對機體的作用是一個多因素復雜的調(diào)控機制，與作用因素、作用時長都具有相關性，本團隊正在做進一步的研究。

性腺軸屬于神經(jīng)內(nèi)分泌軸，其分泌的激素能對體內(nèi)包括生殖器官在內(nèi)的多臟腑功能產(chǎn)生影響，因此它的季節(jié)變化也能使相應臟腑的功能，例如生殖功能呈現(xiàn)季節(jié)性的改變，從而與自然節(jié)氣變化同步，再次證實了“四時五藏陰陽”理論的科學內(nèi)涵。同時也提示機體與外界自然存在共通性和協(xié)同性，自然環(huán)境變化能對機體產(chǎn)生影響，從而使體內(nèi)的臟腑組織功能不斷的調(diào)整以適應外界的自然變化，正與“天人相應”的整體觀相符。同時證實生物體的生長發(fā)育除受遺傳信息調(diào)節(jié)控制外，生命活動在很大程度上還受控于環(huán)境的刺激或環(huán)境信息。由此，也證實我們團隊通過實驗研究提出的對藏象實質(zhì)認識的假說，即從現(xiàn)代意義上看，中醫(yī)學的五臟是指受環(huán)境因素刺激后，激動細胞信息轉(zhuǎn)導的載體—細胞信號轉(zhuǎn)導系統(tǒng)，將信號傳導于神經(jīng)內(nèi)分泌免疫網(wǎng)絡和體內(nèi)器官，形成一系列有規(guī)律的綜合生理效應。這種綜合效應經(jīng)長期進化，形成了一種相對穩(wěn)定的模式，具有遺傳特性，而且還在不斷地改變和修飾機體本身，以適應環(huán)境，它基于臟腑器官又高于臟腑器官，可以說是一種包含了有形物體的整體功能狀態(tài)。這個假說提示人體生命可能還存在著一個微觀生理組織系統(tǒng)，對其物質(zhì)、生理效能，以及相關規(guī)律的解釋和揭示，可以說是生命科學研究中一個新的領域[18]，將為解釋中醫(yī)學藏象理論的內(nèi)涵提供科學依據(jù)。

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（2018-04-15收稿責任編輯：徐穎）（上接第1062頁）

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（2018-04-15收稿責任編輯：徐穎）