凌靜 蔣艷 鄒素蘭 胡楠

中圖分類(lèi)號(hào) R978.1；R969.1 文獻(xiàn)標(biāo)志碼 A 文章編號(hào) 1001-0408（2018）20-2821-07

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2018.20.19

摘 要 目的：建立萬(wàn)古霉素群體藥動(dòng)學(xué)（PPK）模型，并評(píng)價(jià)胱抑素C（Cys C）對(duì)萬(wàn)古霉素藥動(dòng)學(xué)參數(shù)的影響。方法：回顧性收集225例使用萬(wàn)古霉素治療患者的333次治療藥物監(jiān)測(cè)（TDM）數(shù)據(jù)，以其性別（Sex）、年齡（Age）、體質(zhì)量（mT）、血肌酐（Scr）、Cys C等為協(xié)變量，采用非線(xiàn)性混合效應(yīng)模型法建立萬(wàn)古霉素PPK模型，并采用自舉法（Bootstrap）和正態(tài)化預(yù)測(cè)分布誤差法（NPDE）進(jìn)行模型的內(nèi)部驗(yàn)證。另收集27例患者的40次TDM數(shù)據(jù)進(jìn)行模型的外部驗(yàn)證，以平均預(yù)測(cè)誤差（MPE）和均方根誤差（RMSE）考察模型預(yù)測(cè)的準(zhǔn)確度與精密度。以最終模型預(yù)測(cè)典型患者（年齡65歲，體質(zhì)量64 kg，Scr水平為66 μmol/L，給藥方案為1 000 mg，q12 h）在不同Cys C水平時(shí)的穩(wěn)態(tài)血藥谷濃度和表觀(guān)清除率（CL/F），評(píng)估Cys C的變化對(duì)萬(wàn)古霉素藥動(dòng)學(xué)參數(shù)的影響。結(jié)果：患者的年齡、體質(zhì)量以及Scr、Cys C水平均可顯著影響萬(wàn)古霉素的CL/F。最終模型為，表觀(guān)分布容積（V/F）為82.5 L。Bootstrap法驗(yàn)證的穩(wěn)健率為100%；除V/F個(gè)體間變異外，其余藥動(dòng)學(xué)參數(shù)的相對(duì)偏差均小于5%，且最終模型參數(shù)估算值均落在Bootstrap法參數(shù)估算值的95%置信區(qū)間內(nèi)；NPDE檢驗(yàn)顯示其方差齊性且符合正態(tài)分布（P>0.05）。外部驗(yàn)證得最簡(jiǎn)模型的MPE為-1.52 μg/mL、RMSE為6.87 μg/mL，最終模型的MPE為-0.32 μg/mL、RMSE為4.27 μg/mL，后者預(yù)測(cè)的準(zhǔn)確度與精密度均顯著提高。當(dāng)?shù)湫突颊叩腃ys C為0.3～4.0 mg/L時(shí)，最終模型預(yù)測(cè)的穩(wěn)態(tài)血藥谷濃度為5.25～29.97 μg/mL，CL/F為1.45～8.71 L/h。結(jié)論：患者的年齡、體質(zhì)量以及Scr、Cys C水平均可顯著影響萬(wàn)古霉素的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)，且Cys C水平的變化可造成患者體內(nèi)萬(wàn)古霉素血藥濃度的改變。本研究建立的PPK模型具有一定的代表性，可用于萬(wàn)古霉素個(gè)體化藥動(dòng)學(xué)參數(shù)的估算。

關(guān)鍵詞 萬(wàn)古霉素；群體藥動(dòng)學(xué)；胱抑素C；非線(xiàn)性混合效應(yīng)模型法；藥動(dòng)學(xué)參數(shù)

ABSTRACT OBJECTIVE： To establish population pharmacokinetics （PPK） model of vancomycin so as to evaluate the effects of cystatin C （Cys C）on the pharmacokinetics parameters of vancomycin. METHODS： Totally 333 times therapeutic drug monitoring （TDM） were retrospectively collected from 225 patients who received vancomycin. Using sex， age， body weight（mT）， Scr and Cys C as covariates， PPK model was established by using nonlinear mixed effect model method. Bootstrap method and normal prediction distribution error （NPDE） method were adopted for internal validation of model. Forty times of TDM data were collected from other 27 patients for external validation. Predicted accuracy and precision of model were investigated with mean prediction error （MPE） and root mean square error （RMSE）. The effects of Cys C change on pharmacokinetic parameters of vancomycin were evaluated with steady state trough concentration and apparent clearance rate （CL/F） of vancomycin in typical patient （65 year-old， 64 kg， Scr 66 μmol/L， 1 000 mg， q12 h） forecasted with the final model at different levels of Cys C. RESULTS： CL/F of vancomycin was significantly influenced by age， body weight， the levels of Scr and Cys C. The final model was CL/F（L/h）， V/F was equal to 82.5 L. The robust rate verified by Bootstrap method was 100%. Except for the interindividual variation of V/F， the relative bias of other pharmacokinetic parameters was less than 5%， and the estimated parameters of the final model were in the 95% confidence intervals of estimated values of Bootstrap. NPDE results showed that the homogeneity of variance was consistent with normal distribution （P>0.05）. In external validation， MPE and RMSE of the simplest model were -1.52 μg/mL and 6.87 μg/mL. MPE and RMSE of the final model were -0.32 μg/mL and 4.27 μg/mL， the accuracy and precision were improved significantly in the final model. When Cys C levle of typical patient was 0.3-4.0 mg/L， the steady state trough concentration predicted by final model were 5.25-29.97 μg/mL and CL/F were 1.45-8.71 L/h. CONCLUSIONS： Age， body weight， the levels of Scr and Cys C significantly influence the pharmacokinetic parameters of vancomycin； moreover， the level of Cys C can change blood concentration of vancomycin. Established PPK model is of great predictive performance， which can be used to estimate the individual pharmacokinetics parameters of vancomycin.

KEYWORDS Vancomycin； Population pharmacokinetics； Cystatin C； Nonlinear mixed effect model； Pharmacokinetic parameters

萬(wàn)古霉素為糖肽類(lèi)抗菌藥物，臨床上主要用于治療耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）和表皮葡萄球菌等耐藥菌引起的重癥感染[1]。國(guó)內(nèi)外診療指南均指出，對(duì)于一般感染的患者，萬(wàn)古霉素的血藥谷濃度需維持在10～15 μg/mL，而嚴(yán)重感染者則需維持在15～20 μg/mL[2-3]。但以往的臨床研究發(fā)現(xiàn)，大劑量使用萬(wàn)古霉素會(huì)顯著增加耳/腎毒性等不良反應(yīng)的發(fā)生率[4]。因此，對(duì)萬(wàn)古霉素進(jìn)行治療藥物監(jiān)測(cè)（TDM），并根據(jù)患者的生理、病理等因素估算個(gè)體藥動(dòng)學(xué)參數(shù)，制訂個(gè)體化給藥方案，是安全、有效、合理用藥的重要基礎(chǔ)。

群體藥動(dòng)學(xué)（PPK）將經(jīng)典藥動(dòng)學(xué)的基本原理和統(tǒng)計(jì)學(xué)模型相結(jié)合，分析藥動(dòng)學(xué)參數(shù)中存在的變異性，研究藥物體內(nèi)代謝過(guò)程的群體規(guī)律、藥動(dòng)學(xué)參數(shù)的統(tǒng)計(jì)分布及其影響因素；同時(shí)，結(jié)合Bayesian反饋法，可較為準(zhǔn)確地估算個(gè)體藥動(dòng)學(xué)參數(shù)，優(yōu)化給藥方案[5]。目前，國(guó)內(nèi)外已廣泛開(kāi)展萬(wàn)古霉素的PPK研究以協(xié)助臨床個(gè)體化給藥，且多以血肌酐（Scr）作為患者腎功能的評(píng)估指標(biāo)，并在模型考察中納入經(jīng)Cockcroft-Gault公式計(jì)算而得的肌酐清除率（CLcr）[6-10]。但根據(jù)Scr來(lái)評(píng)估腎功能存在很大局限性，尤其是老年和低肌肉容量患者，CLcr無(wú)法準(zhǔn)確反映其腎功能狀況[11-12]，故有待于尋找更為合適的考察指標(biāo)。胱抑素C（Cys C）是小分子非糖基化半胱氨酸蛋白酶，與Scr相比，Cys C較少受患者性別、年齡、飲食習(xí)慣等因素影響，是評(píng)價(jià)腎功能理想的內(nèi)源性標(biāo)志物[13]。國(guó)外有研究顯示，在模型中同時(shí)納入Scr和Cys C可以更好地估算萬(wàn)古霉素的清除率[11]。為此，本研究通過(guò)收集成年患者萬(wàn)古霉素血藥谷濃度監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)，結(jié)合其性別、年齡、體質(zhì)量、Scr、Cys C等協(xié)變量，建立萬(wàn)古霉素PPK模型，并對(duì)模型進(jìn)行內(nèi)部和外部驗(yàn)證，旨在分析上述各因素（尤其是Cys C）對(duì)萬(wàn)古霉素藥動(dòng)學(xué)行為的影響，估算萬(wàn)古霉素的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)，以期為臨床個(gè)體化用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來(lái)源

納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）2014年1月-2017年12月于常州市第一人民醫(yī)院接受注射用萬(wàn)古霉素（商品名：穩(wěn)可信，Eli Lilly Italia S. P. A.，注冊(cè)證號(hào)：H20140174，規(guī)格：500 mg）治療的住院患者；（2）診斷為MRSA等革蘭氏陽(yáng)性菌感染或懷疑為耐藥陽(yáng)性菌感染；（3）年齡≥18歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）行血液透析或腹膜透析的患者；（2）伴有彌散性血管內(nèi)凝血、多器官功能衰竭的患者；（3）基本信息（性別、年齡、身高、體質(zhì)量等）和腎功能檢查結(jié)果（Scr或Cys C）缺失者。

1.2 血藥濃度監(jiān)測(cè)方法

所有患者均在萬(wàn)古霉素血藥濃度達(dá)到穩(wěn)態(tài)（連續(xù)給藥約4次[14]）后，于下次給藥前30 min采集靜脈血，采用酶放大免疫測(cè)定法以Syva Viva-E型均相酶放大免疫分析儀（德國(guó)Siemens公司）測(cè)定血清中萬(wàn)古霉素的質(zhì)量濃度。分析方法的線(xiàn)性范圍為2.0～50 μg/mL。

1.3 PPK模型的建立

采用非線(xiàn)性混合效應(yīng)模型法（NONMEM）建立PPK模型：首先建立最簡(jiǎn)（不包含協(xié)變量）模型，包括基礎(chǔ)藥動(dòng)學(xué)模型和隨機(jī)效應(yīng)模型，并在此基礎(chǔ)上建立固定效應(yīng)模型，定量考察各因素對(duì)萬(wàn)古霉素藥動(dòng)學(xué)參數(shù)的影響，獲取最終模型。

1.3.1 基礎(chǔ)藥動(dòng)學(xué)模型 由于本研究納入的萬(wàn)古霉素血藥濃度監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)均為臨床回顧性稀疏穩(wěn)態(tài)谷濃度數(shù)據(jù)，故采用一房室模型擬合[15]建立藥動(dòng)學(xué)基本模型，采用個(gè)體間變異和殘差變異有交互作用的一級(jí)速率條件算法（FOCE-I）[16]計(jì)算表觀(guān)清除率（CL/F）和表觀(guān)分布容積（V/F）等藥動(dòng)學(xué)參數(shù)。

1.3.2 隨機(jī)效應(yīng)模型 除固定效應(yīng)外的其他因素對(duì)藥動(dòng)學(xué)參數(shù)的影響即為隨機(jī)效應(yīng)，包括個(gè)體間變異和殘差變異。個(gè)體間變異是除固定效應(yīng)變異外不同患者之間的隨機(jī)誤差；殘差變異是由一些不可知因素（如研究者、試驗(yàn)方法、患者自身隨時(shí)間的變異及模型誤差等）所導(dǎo)致的預(yù)測(cè)值與觀(guān)測(cè)值間的差異。其中，個(gè)體間變異采用指數(shù)模型，相關(guān)參數(shù)的計(jì)算見(jiàn)公式①。

式中，Pj是模型預(yù)測(cè)第j個(gè)個(gè)體的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)，[?][P]為該參數(shù)的群體典型值，ηj表示Pj對(duì)[?][P]的偏差（ηj服從均數(shù)為0、方差為ω2的正態(tài)分布）。

殘差變異有指數(shù)型（公式②）、加和型（公式③）和混合型（公式④）等3種類(lèi)型。分別用上述模型進(jìn)行擬合，取目標(biāo)函數(shù)值（OFV）最小的模型為最終統(tǒng)計(jì)學(xué)模型[17]。

1.3.3 固定效應(yīng)模型 用加法、乘法或指數(shù)模型考察下列因素對(duì)藥動(dòng)學(xué)參數(shù)的影響：性別、年齡、體質(zhì)量、Scr、Cys C、CLcr、腎小球?yàn)V過(guò)率（GFR）。其中，CLcr是根據(jù)Cockcroft-Gault公式由Scr計(jì)算而得，見(jiàn)公式⑤；GFR是根據(jù)Hoek公式由Cys C計(jì)算而得，見(jiàn)公式⑥[6-11]。

首先，使用前向納入法初步篩選協(xié)變量：設(shè)定顯著性水平為0.01，若加入某個(gè)協(xié)變量因素后，OFV值的改變超過(guò)6.63（自由度為1），則將該因素納入模型，反之則剔除；重復(fù)該過(guò)程直至OFV值無(wú)顯著改變，即獲得全量回歸模型。然后，使用后向剔除法考察各影響因素：設(shè)定顯著性水平為0.001，逐一剔除各影響因素，若OFV值的改變超過(guò)10.83，視該因素有顯著性意義，模型中應(yīng)予以保留，反之則應(yīng)剔除。最后，在含有不同腎功能指標(biāo)（Cys C、Scr、CLcr、GFR）的模型中選擇OFV值和CL/F變異最小的模型。排除無(wú)顯著性意義的協(xié)變量因素后，獲得最終模型[17]。另外，臨床檢驗(yàn)的多個(gè)指標(biāo)間通常存有一定的相關(guān)性，這種相關(guān)性可能會(huì)造成參數(shù)預(yù)測(cè)值誤差的疊加，導(dǎo)致模型預(yù)測(cè)準(zhǔn)確性降低，因此需要對(duì)固定效應(yīng)進(jìn)行相關(guān)性檢驗(yàn)。

1.4 模型的驗(yàn)證

模型的驗(yàn)證指采用適當(dāng)?shù)姆椒ㄔu(píng)價(jià)模型的準(zhǔn)確性、穩(wěn)定性和預(yù)測(cè)能力，是用于判斷模型優(yōu)劣的“金標(biāo)準(zhǔn)”，通常采用圖形結(jié)合的統(tǒng)計(jì)學(xué)方法[18]。首先，通過(guò)繪制擬合優(yōu)度圖（包括觀(guān)測(cè)值對(duì)群體預(yù)測(cè)值、個(gè)體預(yù)測(cè)值的散點(diǎn)圖及條件權(quán)重殘差對(duì)群體預(yù)測(cè)值、時(shí)間的散點(diǎn)圖）并觀(guān)察各散點(diǎn)是否分布均勻和有無(wú)固定趨勢(shì)來(lái)評(píng)價(jià)模型擬合的優(yōu)劣。其次，對(duì)模型進(jìn)行內(nèi)部和外部驗(yàn)證。其中，內(nèi)部驗(yàn)證包括自舉法（Bootstrap）、可視化檢驗(yàn)法（VPC）和正態(tài)化預(yù)測(cè)分布誤差法（NPDE）。由于本研究數(shù)據(jù)為臨床TDM稀疏數(shù)據(jù)，且均為血藥谷濃度數(shù)據(jù)，在給藥時(shí)間、給藥劑量、采血時(shí)間上均存在較大差異，不適合采用VPC法評(píng)價(jià)，因此選用Bootstrap法和NPDE法[19]。Bootstrap法參數(shù)估算值的95%置信區(qū)間（CI）不應(yīng)包含零點(diǎn)，且最終模型預(yù)測(cè)值應(yīng)全部包含在上述95%CI范圍內(nèi)，方可認(rèn)為驗(yàn)證通過(guò)，表明模型的準(zhǔn)確性和穩(wěn)定性較好[20]；NPDE值應(yīng)符合誤差均值為0（t檢驗(yàn)）、方差為1（Fisher方差檢驗(yàn)）的正態(tài)分布，方可認(rèn)為模型預(yù)測(cè)性能良好[19]。在“1.1”項(xiàng)納入、排除標(biāo)準(zhǔn)下，另收集應(yīng)用萬(wàn)古霉素治療的住院患者為外部驗(yàn)證組，記錄其臨床資料，通過(guò)Bayesian反饋法，用最簡(jiǎn)和最終模型分別估算患者的血藥濃度，并與觀(guān)測(cè)值進(jìn)行比較，以平均預(yù)測(cè)誤差（MPE）考察模型預(yù)測(cè)的準(zhǔn)確度（公式⑦），以均方根誤差（RMSE）考察模型預(yù)測(cè)的精密度（公式⑧）。通過(guò)觀(guān)察最終模型預(yù)測(cè)值MPE、RMSE的絕對(duì)值是否小于最簡(jiǎn)模型來(lái)評(píng)價(jià)最終模型預(yù)測(cè)的準(zhǔn)確度與精密度[6]。

1.5 Cys C水平對(duì)藥動(dòng)學(xué)參數(shù)的影響評(píng)估

根據(jù)最終模型，模擬典型患者（將最終模型中有影響的協(xié)變量設(shè)置為模型建立組患者相應(yīng)數(shù)據(jù)的中位數(shù)值）在同一給藥方案下、不同Cys C水平時(shí)的穩(wěn)態(tài)谷濃度，并估算萬(wàn)古霉素的CL/F，以評(píng)估Cys C的改變對(duì)萬(wàn)古霉素藥動(dòng)學(xué)參數(shù)的影響。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用NONMEM 7.3.0軟件（美國(guó)ICON公司）建立上述模型，采用R 2.15.1軟件繪制擬合優(yōu)度圖和NPDE檢驗(yàn)圖，采用SPSS 16.0軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。數(shù)據(jù)以中位數(shù)（范圍）表示。臨床檢驗(yàn)指標(biāo)的相關(guān)性及預(yù)測(cè)值與觀(guān)測(cè)值的相關(guān)性均采用雙變量相關(guān)性分析。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。當(dāng)同一患者有多個(gè)觀(guān)測(cè)值時(shí)，為避免出現(xiàn)多個(gè)預(yù)測(cè)誤差，模型驗(yàn)證組各患者只納入一個(gè)觀(guān)測(cè)值[20]。

2 結(jié)果

2.1 患者的數(shù)據(jù)特征

本研究共納入225例患者的333次萬(wàn)古霉素TDM數(shù)據(jù)用于模型建立（即模型建立組），其中男性148例（共監(jiān)測(cè)214次）、女性77例（共監(jiān)測(cè)119次）；另納入27例患者的40次TDM數(shù)據(jù)用于模型的外部驗(yàn)證（即模型驗(yàn)證組），其中男性19例（共監(jiān)測(cè)30次）、女性8例（共監(jiān)測(cè)10次）。上述患者均采用靜脈滴注給藥，主要給藥方案為500 mg，q12 h或q8 h；1 000 mg，q12 h或q8 h，詳見(jiàn)表1。

2.2 萬(wàn)古霉素的PPK模型

最簡(jiǎn)模型中，患者的CL/F為3.61 L/h，V/F為83.9 L，CL/F和V/F的個(gè)體間變異分別為64.1%、48.8%。殘差變異中，混合型的OFV值（1 757.863）小于加和型（1 778.127）和指數(shù)型（1 770.342），故選擇混合型（包括指數(shù)型和加和型）為最終統(tǒng)計(jì)學(xué)模型。前向納入和后向剔除結(jié)果顯示，納入患者的性別后，OFV值的改變低于6.63，故將該因素剔除；納入其年齡、體質(zhì)量、Scr、Cys C后，OFV值分別下降96.346、51.766、23.812、67.271，可分別解釋25.9%、13.7%、6.1%、23.6%的個(gè)體間變異，提示上述因素均可影響萬(wàn)古霉素的CL/F；最終模型CL/F個(gè)體間變異從最簡(jiǎn)模型的64.1%下降為29.4%，OFV值從1 757.863下降為1 518.668，提示納入上述因素后，模型擬合得到改善。此外，相關(guān)性分析結(jié)果顯示，Cys C和Scr的相關(guān)系數(shù)（r 2）為0.521（P<0.05），提示兩者具有一定的相關(guān)性；但分別剔除了Scr或Cys C的模型較最終模型OFV值分別增加26.989、67.271，提示上述兩個(gè)指標(biāo)并不完全是冗雜（Redundant）、重復(fù)的。

因最終模型納入的協(xié)變量較多，為減少協(xié)變量，通過(guò)納入CLcr或GFR（上述指標(biāo)通過(guò)體質(zhì)量、年齡、Cys C計(jì)算，見(jiàn)公式⑤、公式⑥）進(jìn)行考察。結(jié)果，納入CLcr和GFR的模型OFV值分別為1 582.949、1 561.459，CL/F個(gè)體間變異分別為37.8%、34.1%；與最終模型比較，OFV值分別增加64.281、42.791，CL/F個(gè)體間變異分別增加8.4%、4.7%，并非OFV值和CL/F變異最小的模型，故不將CLcr、GFR納入模型。此外，當(dāng)模型中只包含Cys C時(shí)，CL/F個(gè)體間變異從64.1%下降為37.1%，說(shuō)明Cys C是CL/F的重要影響因素。最終模型回歸方程見(jiàn)公式⑨、公式⑩，各參數(shù)預(yù)測(cè)值見(jiàn)表2，擬合優(yōu)度圖見(jiàn)圖1。

由圖1可見(jiàn)，觀(guān)測(cè)值對(duì)群體預(yù)測(cè)值、觀(guān)測(cè)值對(duì)個(gè)體預(yù)測(cè)值均均勻分布在趨勢(shì)線(xiàn)的兩側(cè)（圖1A、圖1B），條件權(quán)重殘差則均勻分布在零位線(xiàn)上下，且其值多介于±2之間（圖1C、圖1D），表明模型擬合較為理想[18]。

2.3 模型的驗(yàn)證

2.3.1 內(nèi)部驗(yàn)證 1 000次Bootstrap成功收斂1 000次，穩(wěn)健率為100%。與最終模型參數(shù)估算值相比，除了V/F個(gè)體間變異外，其余主要PPK參數(shù)的相對(duì)偏差均小于5%，且最終模型參數(shù)估算值均落在Bootstrap法參數(shù)估算值的95%CI內(nèi)，同時(shí)該95%CI不包含零點(diǎn)，提示本研究建立的PPK模型穩(wěn)定性好、準(zhǔn)確度高[20]，詳見(jiàn)表2（表中，“影響參數(shù)”指最終模型公式中相應(yīng)協(xié)變量的指數(shù)）。

NPDE檢驗(yàn)結(jié)果見(jiàn)圖2。其中，Q-Q圖和NPDE分布圖顯示，NPDE值符合正態(tài)分布（圖2A、圖2B），NPDE值對(duì)時(shí)間和群體預(yù)測(cè)值的散點(diǎn)大部分均勻分布在X軸的兩側(cè)（圖2C），95%的點(diǎn)在±1.96區(qū)間內(nèi)（圖2D）。計(jì)算所得NPDE均值為0.105，方差為0.969，偏度為0.209，峰度為0.685 7，t檢驗(yàn)示P=0.052 5，F(xiàn)isher方差檢驗(yàn)示P=0.706，提示NPDE均值與0、方差與1的差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，即NPDE值方差齊性且服從正態(tài)分布，表明模型具有較好的預(yù)測(cè)能力。

2.3.2 外部驗(yàn)證 采用27例患者的40次TDM監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)進(jìn)行模型的外部驗(yàn)證。最終模型的預(yù)測(cè)值為13.01（6.86～32.05）μg/mL，與觀(guān)測(cè)值14.20（5.30～27.50）μg/mL顯著相關(guān)（r=0.713，P<0.001），MPE和RMSE分別為 -0.32、4.27 μg/mL；與最簡(jiǎn)模型的-1.52、6.87 μg/mL相比，預(yù)測(cè)值MPE、RMSE的絕對(duì)值均變小，提示模型精密度增加。另外，分別采用剔除了Scr和Cys C的模型進(jìn)行預(yù)測(cè)，顯示剔除Scr和Cys C中任何一個(gè)，模型的MPE、RMSE的絕對(duì)值均明顯增加，提示預(yù)測(cè)效能均會(huì)下降，詳見(jiàn)表3。

2.4 Cys C水平對(duì)藥動(dòng)學(xué)參數(shù)的影響

采用最終模型對(duì)典型患者（年齡為65歲，體質(zhì)量為64 kg，Scr水平為66 μmol/L，給藥方案為1 000 mg，q12 h）進(jìn)行藥動(dòng)學(xué)參數(shù)的預(yù)測(cè)，結(jié)果見(jiàn)圖3。由圖3可見(jiàn)，當(dāng)Cys C在0.3～4.0 mg/L（模型建立組僅有1例患者Cys C水平超過(guò)4.0 mg/L，故本研究將Cys C水平設(shè)定為0.3～4.0 mg/L）范圍內(nèi)時(shí)，預(yù)測(cè)穩(wěn)態(tài)谷濃度為5.25～29.97 μg/mL，CL/F為1.45～8.71 L/h。

3 討論

萬(wàn)古霉素藥動(dòng)學(xué)參數(shù)可受多種生理、病理因素的影響，易導(dǎo)致不良反應(yīng)的發(fā)生，因此需對(duì)其進(jìn)行TDM，并結(jié)合患者的臨床特征估算個(gè)體藥動(dòng)學(xué)參數(shù)，進(jìn)而制訂個(gè)體化給藥方案。PPK研究是將經(jīng)典藥動(dòng)學(xué)與統(tǒng)計(jì)學(xué)原理相結(jié)合，同時(shí)利用Bayesian反饋法，可較為準(zhǔn)確地估算個(gè)體參數(shù)，指導(dǎo)臨床合理給藥方案的設(shè)計(jì)，保證藥物使用的安全、有效、合理[5]。目前，國(guó)內(nèi)外已廣泛開(kāi)展了萬(wàn)古霉素的PPK研究以協(xié)助臨床個(gè)體化給藥[6-10]。萬(wàn)古霉素的全量藥動(dòng)學(xué)研究結(jié)果表明，其靜脈滴注時(shí)的體內(nèi)代謝符合二室模型[21]，但由于本研究的數(shù)據(jù)來(lái)源于常規(guī)TDM，為減少模型擬合誤差，故采用了一房室模型[15]。此外，萬(wàn)古霉素的體內(nèi)代謝過(guò)程符合線(xiàn)性藥動(dòng)學(xué)特征，屬一級(jí)速率過(guò)程，故未將其劑量納入?yún)f(xié)變量進(jìn)行考察[6]。以往的萬(wàn)古霉素PPK研究發(fā)現(xiàn)，患者的年齡、體質(zhì)量、腎功能、合并用藥均可影響其在體內(nèi)的分布或消除過(guò)程，其中腎功能是影響CL/F的最重要協(xié)變量，CLcr為常用腎功能指標(biāo)[6-9，22]。但目前僅有少量的PPK研究考察了Cys C對(duì)萬(wàn)古霉素藥動(dòng)學(xué)參數(shù)的影響：Tanaka A等[23]通過(guò)Cys C計(jì)算GFR，并將后者納入模型中；Chung JY等[11]采用678例患者的血藥濃度監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)構(gòu)建PPK模型，并在最終模型中納入了Cys C、Scr、體質(zhì)量、年齡和性別；國(guó)內(nèi)僅有1項(xiàng)PPK研究探討了Cys C對(duì)萬(wàn)古霉素藥動(dòng)學(xué)參數(shù)的影響，其結(jié)果與Tanaka A等[23]的研究一致，通過(guò)計(jì)算GFR作為協(xié)變量引入模型[19]。本研究以Cys C、Scr、CLcr、GFR等為協(xié)變量，最終模型顯示Cys C、Scr、體質(zhì)量和年齡對(duì)萬(wàn)古霉素的CL/F有影響。在建模過(guò)程中發(fā)現(xiàn)，相對(duì)于最終模型，分別納入CLcr和GFR模型的OFV值分別增加64.281、42.791，CL/F的個(gè)體間變異分別增加8.4%、4.7%，均不如直接納入Cys C、Scr、體質(zhì)量和年齡的模型，因此不選擇CLcr或GFR作為協(xié)變量。模擬結(jié)果顯示，對(duì)于典型患者而言，Cys C水平的變化可引起萬(wàn)古霉素血藥谷濃度5.7倍（5.25～29.97 μg/mL）的改變。本研究最終模型CL/F群體典型值為3.68 L/h，與相關(guān)文獻(xiàn)的結(jié)果[6-8，11，22-23]基本一致，分析原因可能與各研究間患者數(shù)據(jù)的分布相似有關(guān)。V/F群體典型值為82.5 L，介于相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道的典型值47.6～101 L之間[6-8，11，22-23]。

在模型建立過(guò)程中筆者發(fā)現(xiàn)，Cys C和Scr的相關(guān)系數(shù)為0.521，但同時(shí)納入Cys C和Scr兩個(gè)指標(biāo)的模型要優(yōu)于僅納入其中任一指標(biāo)的模型，這也說(shuō)明這兩個(gè)指標(biāo)并不是完全重復(fù)的。同時(shí)，本研究納入的患者中，有部分存在營(yíng)養(yǎng)不良、體質(zhì)量較輕或臥床等癥狀/現(xiàn)象，其Cys C已超出正常范圍最高值，但Scr仍處于正常水平，因此單獨(dú)采用Scr可能會(huì)使得模型預(yù)測(cè)結(jié)果出現(xiàn)較大偏差。本研究外部驗(yàn)證結(jié)果顯示，納入Cys C和Scr的模型預(yù)測(cè)值與觀(guān)測(cè)值的相關(guān)系數(shù)為0.713，要優(yōu)于只納入Cys C或Scr（相關(guān)系數(shù)分別為0.589、0.573）的模型，提示納入Cys C和Scr兩個(gè)指標(biāo)的模型要優(yōu)于僅納入其中一個(gè)指標(biāo)的模型，前者預(yù)測(cè)的準(zhǔn)確度增加。這與Thomas F等[24]和Bouvet Y等[25]的PPK研究結(jié)果類(lèi)似，提示在模型中同時(shí)納入Cys C和Scr可以更準(zhǔn)確地估算CL/F。

本研究將Cys C直接作為協(xié)變量進(jìn)行考察，建立了萬(wàn)古霉素PPK模型，在國(guó)內(nèi)尚屬首次。該模型穩(wěn)定、有效并具有良好的預(yù)測(cè)性能，可用于萬(wàn)古霉素穩(wěn)態(tài)谷濃度的預(yù)測(cè)及個(gè)體化藥動(dòng)學(xué)參數(shù)的估算，有助于臨床更合理地使用萬(wàn)古霉素。但由于受樣本量的限制，本研究尚未對(duì)一些可引起血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定并增加萬(wàn)古霉素清除率的藥物（如呋塞米、多巴胺及多巴酚丁胺等）進(jìn)行考察[26]；同時(shí)，本研究亦未進(jìn)行不同亞群體的區(qū)分以減少個(gè)體間變異、提高模型的預(yù)測(cè)性能，故仍有待后續(xù)深入探討。

參考文獻(xiàn)

[ 1 ] LIU C，BAYER A，COSGROVE SE，et al. Clinical practice guidelines by the infectious diseases society of america for the treatment of methicillin-resistant Staphylococcus aureus infections in adults and children：executive summary[J]. Clin Infect Dis，2011，52（3）：285-292.

[ 2 ] RYBAK M，LOMAESTRO B，ROTSCHAFER JC，et al. Therapeutic monitoring of vancomycin in adult patients：a consensus review of the American Society of Health-System Pharmacists，the Infectious Diseases Society of America，and the Society of Infectious Diseases Pharmacists[J].Am J Health Syst Pharm，2009，66（1）：82-98.

[ 3 ] 萬(wàn)古霉素臨床應(yīng)用中國(guó)專(zhuān)家共識(shí)專(zhuān)家組. 萬(wàn)古霉素臨床應(yīng)用中國(guó)專(zhuān)家共識(shí)：2011版[J]. 中國(guó)新藥與臨床雜志，2011，30（8）：561-573.

[ 4 ] PRITCHARD L，BAKER C，LEGGETT J，et al. Increasing vancomycin serum trough concentrations and incidence of nephrotoxicity[J]. Am J Med，2010，123（12）：1143-1149.

[ 5 ] 張弨，趙榮生，翟所迪，等. 群體藥代動(dòng)力學(xué)概述[J]. 中國(guó)臨床藥理學(xué)雜志，2013，29（8）：563-565.

[ 6 ] 吳委. 萬(wàn)古霉素群體藥動(dòng)學(xué)及個(gè)體化給藥研究[D].福州：福建醫(yī)科大學(xué)，2013.

[ 7 ] 陳冰，楊婉花，張偉霞，等. 中國(guó)成年患者萬(wàn)古霉素群體藥動(dòng)學(xué)研究[J]. 藥學(xué)與臨床研究，2013，21（6）：605-609.

[ 8 ] 何笑榮，劉志鶴，季雙敏，等. 中國(guó)患者人群中萬(wàn)古霉素的群體藥代動(dòng)力學(xué)研究及藥效預(yù)測(cè)[J]. 藥學(xué)學(xué)報(bào)，2014，49（11）：1528-1535.

[ 9 ] S?NCHEZ JL，DOMINGUEZ AR，LANE JR，et al. Population pharmacokinetics of vancomycin in adult and geriatric patients：comparison of eleven approaches[J]. Int J Clin Pharmacol Ther，2010，48（8）：525-533.

[10] PURWONUGROHO TA，CHULAVATNATOL S，PREECHAGOON Y，et al. Population pharmacokinetics of vancomycin in Thai patients[J]. Sci World J，2012. DOI：10.1100/2012/762649.

[11] CHUNG JY，JIN SJ，YOON JH，et al. Serum cystatin C is a major predictor of vancomycin clearance in a population pharmacokinetic analysis of patients with normal serum creatinine concentrations[J]. J Korean Med Sci，2013，28（1）：48-54.

[12] 廖乙媚，劉滔滔，程道海，等. 血清胱抑素C作為腎功能指標(biāo)預(yù)測(cè)萬(wàn)古霉素谷濃度效能評(píng)估[J]. 醫(yī)藥導(dǎo)報(bào)，2015，34（6）：730-732.

[13] WAS?N E，SUOMINEN P，ISOAHO R，et al. Serum cystatin C as a marker of kidney dysfunction in an elderly population[J]. Clin Chem，2002，48（7）：1138-1140.

[14] RYBAK MJ，LOMAESTRO BM，ROTSCHAFER JC，et al. Vancomycin therapeutic guidelines：a summary of consensus recommendations from the infectious diseases Society of America，the American Society of Health-System Pharmacists，and the Society of Infectious Diseases Pharmacists[J]. Clin Infect Dis，2009，49（3）：325-327.

[15] 凌靜，錢(qián)李軒，丁俊杰，等. 谷濃度采樣設(shè)計(jì)和算法對(duì)群體和個(gè)體藥動(dòng)學(xué)參數(shù)估算的影響[J]. 藥學(xué)學(xué)報(bào)，2014，49（5）：686-694.

[16] HOOKER AC，STAATZ CE，KARLSSON MO. Conditional weighted residuals （CWRES）：a model diagnostic for the FOCE method[J]. Pharm Res，2007，24（12）：2187- 2197.

[17] 張弨，單愛(ài)蓮. 群體藥代動(dòng)力學(xué)模型建立[J]. 中國(guó)臨床藥理學(xué)雜志，2013，29（11）：803-806.

[18] 張弨，單愛(ài)蓮. 群體藥代動(dòng)力學(xué)的驗(yàn)證和仿真[J]. 中國(guó)臨床藥理學(xué)雜志，2013，29（12）：883-886.

[19] 盛長(zhǎng)城. 基于群體藥動(dòng)學(xué)的萬(wàn)古霉素個(gè)體化給藥研究[D].貴陽(yáng)：貴州醫(yī)科大學(xué)，2016.

[20] 葉紅波，芮建中. NONMEM法群體藥代動(dòng)力學(xué)研究的自舉法驗(yàn)證及其應(yīng)用[J]. 醫(yī)學(xué)研究生學(xué)報(bào)，2010，23（12）：1314-1318.

[21] MULLA H，POOBONI S. Population pharmacokinetics of vancomycin in patients receiving extracorporeal membrane oxygenation[J]. Br J Clin Pharmacol，2005，60（3）：265-275.

[22] 林忠，陳敏方，崔可，等. 中國(guó)成年感染患者萬(wàn)古霉素群體藥動(dòng)學(xué)研究[J].中國(guó)現(xiàn)代應(yīng)用藥學(xué)，2017，34（1）：101-106.

[23] TANAKA A，AIBA T，OTSUKA T，et al. Population pharmacokinetic analysis of vancomycin using serum cystatin C as a marker of renal function[J]. Antimicrob Agents Chemother，2010，54（2）：778-782.

[24] THOMAS F，S?RONIE-VIVIEN S，GLADIEFF L，et al. Cystatin C as a new covariate to predict renal elimination of drugs：application to carboplatin[J]. Clin Pharmacokinet，2005，44（12）：1305-1316.

[25] BOUVET Y，BOUISSOU F，COULAIS Y，et al. GFR is better estimated by considering both serum cystatin C and creatinine levels[J]. Pediatr Nephrol，2006，21（9）：1299- 1306.

[26] PEA F，PORRECA L，BARALDO M，et al. High vancomycin dosage regimens required by intensive care unit patients cotreated with drugs to improve haemodynamics following cardiac surgical procedures[J]. J Antimicrob Chemother，2000，45（3）：329-335.

（收稿日期：2018-03-12 修回日期：2018-08-15）

（編輯：張?jiān)拢?/p>