胡抗遠(yuǎn) 王全興 鮑蕾蕾 曹志偉 卞俊

摘 要 目的：觀察復(fù)方冬蟲夏草口服液對載脂蛋白E基因敲除（ApoE-/-）小鼠動脈粥樣硬化（AS）的影響，并探討其作用機(jī)制。方法：將45只雄性ApoE-/-小鼠隨機(jī)分為模型組（生理鹽水）、陽性對照組（阿托伐他汀，5 mg/kg）和復(fù)方冬蟲夏草口服液低、中、高劑量組（0.4、1.2、3.6 g/kg，以生藥量計），每組9只；另取9只雄性C57BL/6J小鼠作為空白對照組（生理鹽水）。除空白對照組小鼠給予普通飼料外，其余各組小鼠均給予高脂飼料以復(fù)制AS模型，并于造模同時每天灌胃給藥1次，連續(xù)8周。末次給藥后，分離血清，檢測各組小鼠血清中總膽固醇（TC）、三酰甘油（TG）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）水平；分離胸主動脈及主動脈竇，以油紅O染色，檢測胸主動脈斑塊損傷面積比（即胸主動脈斑塊面積與胸主動脈總面積的比值）和主動脈竇脂質(zhì)損傷面積比（即主動脈竇脂質(zhì)沉積面積與主動脈竇管腔總面積的比值）；采用免疫組化法測定主動脈竇巨噬細(xì)胞表達(dá)量（即巨噬細(xì)胞陽性表達(dá)面積與斑塊面積的比值）。結(jié)果：與空白對照組比較，模型組小鼠血清TC、TG、LDL-C水平顯著升高，HDL-C水平顯著下降（P<0.01）；胸主動脈斑塊形成明顯，主動脈竇脂質(zhì)沉積明顯增多，其斑塊損傷面積比和脂質(zhì)損傷面積比均顯著升高（P<0.01）；主動脈竇巨噬細(xì)胞陽性表達(dá)明顯增加，其表達(dá)量顯著升高（P<0.01）。與模型組比較，各給藥組小鼠血清TC、TG、LDL-C水平均顯著降低，HDL-C水平均顯著升高（P<0.05或P<0.01）；胸主動脈斑塊面積及主動脈竇脂質(zhì)沉積明顯減少，其斑塊損傷面積比和脂質(zhì)損傷面積比均顯著下降（P<0.05或P<0.01）；主動脈竇巨噬細(xì)胞浸潤明顯減少，其表達(dá)量顯著下降（P<0.05或P<0.01）。結(jié)論：復(fù)方冬蟲夏草口服液可抑制AS斑塊形成，其機(jī)制可能與降低血清TC、TG、LDL-C水平，縮小胸主動脈斑塊面積，減少主動脈竇脂質(zhì)沉積和巨噬細(xì)胞浸潤有關(guān)。

關(guān)鍵詞 復(fù)方冬蟲夏草口服液；載脂蛋白E基因敲除小鼠；動脈粥樣硬化；血脂；斑塊；脂質(zhì)沉積；巨噬細(xì)胞

中圖分類號 R972；R543.5；R285 文獻(xiàn)標(biāo)志碼 A 文章編號 1001-0408（2018）14-1912-05

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2018.14.10

ABSTRACT OBJECTIVE： To observe the effects of Compound dongchong xiacao oral liquid on atherosclerosis （AS） in ApoE knock-out （ApoE-/-） mice， and to investigate its mechanism. METHODS： Totally of 45 male ApoE-/- mice were randomly divided into model group （normal saline）， positive group （atorvastatin， 5 mg/kg） and Compound dongchong xiacao oral liquid low-dose， medium-dose and high-dose groups（0.4， 1.2， 3.6 g/kg，by crude drug）， with 9 mice in each group. Another 9 male C57BL/6J mice were included in blank control group （normal saline）. Except blank control group was given common diet， other groups were given high lipid diet to induce AS model and given relevant medicine intragastrically once a day， for consecutive 8 weeks. After last medication， serum was isolated， and the levels of TC， TG， LDL-C and HDL-C were determined. Thoracic aorta and aortic sinus were separated and then stained with oil red O. The ratio of thoracic aortic plaque area （i.e. the ratio of thoracic aortic plaque area to total thoracic aorta area） and the ratio of aortic sinus lipid lesion area （i.e. the ratio of aortic sinus lipid deposition to total area of aortic sinus lumen） were determined. The expression of aortic sinus macrophage （i.e. the ratio of positive expression area of macrophage in plaque area） was determined by immunohistochemical method. RESULTS： Compared with blank control group， the serum levels of TC， TG and LDL-C were increased significantly in model group， while the level of HDL-C was decreased significantly （P<0.01）. There were obvious plaque in thoracic aorta and obvious increase of sinus lipid deposition in aortic sinus； the ratio of aortic plaque area and the ratio of aortic sinus lipid lesion area were all increased significantly （P<0.01）. The positive expression of aortic sinus macrophage was increased significantly， and its amount was also increased significantly （P<0.01）. Compared with model group， the serum levels of TC， TG and LDL-C in administration groups were all decreased significantly， while the level of HDL-C was increased significantly （P<0.05 or P<0.01）. The plaque area in thoracic aorta and sinus lipid deposition in aortic sinus were decreased， and the ratio of aortic plaque area and the ratio of aortic sinus lipid lesion area were also decreased significantly （P<0.05 or P<0.01）. The macrophage infiltration of aortic sinus was decreased significantly， and its amount was also decreased significantly （P<0.05 or P<0.01）. CONCLUSIONS： Compound dongchong xiacao oral liquid can inhibit the generation of AS plaque， the mechanism of which may be associated with the decrease of TC， TG and LDL-C levels in serum， the decrease of thoracic aorta plaque area， the reduce of aortic sinus lipid deposition and the macrophage infiltration.

KEYWORDS Compound dongchong xiacao oral liquid； ApoE knock-out mice； Atherosclerosis； Blood lipid； Plaque； Lipid deposition； Macrophage

血脂代謝異常、炎癥細(xì)胞浸潤是動脈粥樣硬化（Atherosclerosis，AS）發(fā)生、發(fā)展的重要原因[1]。有研究報道，冬蟲夏草提取物可降低高脂飼料誘導(dǎo)的肥胖小鼠血清中總膽固醇（TC）、三酰甘油（TG）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）的含量[2]。復(fù)方冬蟲夏草口服液是由解放軍第411醫(yī)院自行研制開發(fā)的院內(nèi)制劑，已獲得軍隊非標(biāo)準(zhǔn)制劑批文。該制劑含冬蟲夏草、西洋參等藥材，經(jīng)現(xiàn)代提取工藝處理，藥材中的蟲草素、核苷酸、氨基酸及肽類、蟲草多糖、甘露醇、維生素等多種活性成分均被有效保留[3]。本課題組預(yù)實驗以高脂飼料喂養(yǎng)的載脂蛋白E基因敲除（ApoE-/-）小鼠（經(jīng)高脂飼料持續(xù)喂養(yǎng)8周，與同背景下的C57BL/6J普通小鼠相比，ApoE-/-小鼠主動脈可形成明顯斑塊，且病理過程與人相似[4]）為研究對象，采用復(fù)方冬蟲夏草口服液（0.4 g/kg）連續(xù)灌胃8周，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，給藥組小鼠血清中TC、TG、LDL-C水平均顯著低于模型組，提示復(fù)方冬蟲夏草口服液可降低其血脂水平；同時有研究發(fā)現(xiàn)，冬蟲夏草提取物中的蟲草素可抑制急性肝損傷中的巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞浸潤[5]。鑒于此，本研究通過高脂飲食誘導(dǎo)復(fù)制ApoE-/-小鼠AS模型，進(jìn)一步考察復(fù)方冬蟲夏草口服液對其AS斑塊的影響及其可能的作用機(jī)制，以期為該制劑的臨床應(yīng)用提供實驗依據(jù)。

1 材料

1.1 儀器

Epoch型微孔板分光光度計（美國Bio-Tek公司）；5424R型離心機(jī)（德國Eppendorf公司）；HM525型冰凍切片機(jī)（美國Thermo Fisher Scientific公司）；BX41型熒光顯微鏡（日本Olympus公司）；Ariol型掃描儀（德國Leica公司）；V370型掃描儀（日本Epson公司）；9160N型隔水式恒溫培養(yǎng)箱（上海一恒科學(xué)儀器有限公司）。

1.2 藥品與試劑

復(fù)方冬蟲夏草口服液[解放軍第411醫(yī)院藥學(xué)科提供，批準(zhǔn)文號：總制字（2015）F57029，批號：20170110，規(guī)格：10 mL（含冬蟲夏草、西洋參生藥總量160 mg）]；阿托伐他汀鈣片（商品名：立普妥，輝瑞制藥有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H20051408，批號：S36977，規(guī)格：20 mg）；血脂4項[TC、TG、LDL-C、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）]檢測試劑盒（南京建成生物工程研究所，批號：20170329）；油紅O（美國Sigma公司）；聚乙二醇和聚乙烯醇的水溶性混合物（OCT）冷凍切片包埋劑（美國Sakura公司）；小鼠巨噬細(xì)胞F4/80抗體（美國Santa Cruz公司）；小鼠免疫球蛋白G（IgG）即用型鏈霉親和素-生物素復(fù)合物（SABC）免疫組織化學(xué)試劑盒、二氨基聯(lián)苯胺（DAB）顯色試劑盒（武漢谷歌生物科技有限公司，批號：17125、17163）；異丙醇等試劑均為分析純，水為蒸餾水。

1.3 實驗動物及飼料

健康SPF級雄性ApoE-/-小鼠，8周齡，體質(zhì)量20～22 g，由常州卡文斯實驗動物有限公司提供[動物使用許可證號：SCXK（蘇）2016-0010]；健康SPF級雄性C57BL/6J小鼠，8周齡，體質(zhì)量20～22 g，由上海西普爾-必凱實驗動物有限公司提供[動物使用許可證號：SYXK（滬）2013-0058]。所有動物均于第二軍醫(yī)大學(xué)SPF級動物實驗中心飼養(yǎng)，環(huán)境溫度為21～25 ℃，每日光照時間為12 h。高脂飼料[批號：17042003，含40 kcal脂肪（主要為可可脂）+1.25%膽固醇，1 kcal=4.19 kJ]購自常州鼠一鼠二生物科技有限公司；普通飼料由第二軍醫(yī)大學(xué)SPF級動物實驗中心提供。

2 方法

2.1 分組、造模與給藥

45只雄性ApoE-/-小鼠適應(yīng)性喂養(yǎng)1周后，采用隨機(jī)數(shù)字表法分為模型組、陽性對照組（阿托伐他汀鈣片，5 mg/kg[6]）和復(fù)方冬蟲夏草口服液低、中、高劑量組[0.4、1.2、3.6 g/kg，以冬蟲夏草、西洋參生藥總量計；根據(jù)成人臨床推薦劑量的1、3、9倍換算而得]，每組9只；另取9只雄性C57BL/6J小鼠作為空白對照組。除空白對照組小鼠給予普通飼料外，其余5組小鼠均給予高脂飼料以復(fù)制AS模型。造模同時，各給藥組小鼠均灌胃相應(yīng)藥物（均以生理鹽水為溶劑），空白對照組和模型組小鼠灌胃等容生理鹽水，每天1次，連續(xù)8周。

2.2 血脂指標(biāo)檢測

末次給藥后，以1%戊巴比妥鈉按10 mL/kg的劑量麻醉小鼠，取頸動脈血適量，于4 ℃下以轉(zhuǎn)速3 000 r/min離心5 min，分離上層血清，備用。分別采用膽固醇氧化酶-過氧化物酶偶聯(lián)法和甘油磷酸氧化酶-過氧化物酶偶聯(lián)法（檢測波長：510 nm）檢測TC、TG水平，采用紫外分光光度法（檢測波長：546 nm）檢測LDL-C、HDL-C水平。上述指標(biāo)均使用微孔板分光光度計檢測，并嚴(yán)格按照試劑盒說明書操作。

2.3 胸主動脈斑塊及主動脈竇脂質(zhì)沉積檢查

采血結(jié)束后，從小鼠下腹部向上剖胸，以生理鹽水經(jīng)左心室灌注主動脈，分離胸主動脈，縱向剖開，以油紅O染色，胸主動脈組織上的斑塊呈紅色。用掃描儀掃描，觀察胸主動脈斑塊形成情況。采用Image-pro Plus 6.0軟件測定胸主動脈斑塊面積，并計算主動脈斑塊損傷面積比（即胸主動脈斑塊面積與胸主動脈總面積的比值）。去除心臟及主動脈根部的多余組織，經(jīng)OCT包埋、液氮冷凍，從主動脈近心端處切片（厚度約10 μm），切片以油紅O染色，主動脈竇管腔內(nèi)的脂質(zhì)沉積呈深紅色。于熒光顯微鏡下拍照，觀察主動脈竇脂質(zhì)沉積情況。采用Image-pro Plus 6.0軟件測定主動脈竇脂質(zhì)沉積面積，并計算主動脈竇脂質(zhì)損傷面積比（即主動脈竇脂質(zhì)沉積面積與主動脈竇管腔總面積的比值）。

2.4 主動脈竇巨噬細(xì)胞浸潤情況檢查

采用免疫組化法定量分析主動脈竇巨噬細(xì)胞的浸潤情況。取各組小鼠主動脈近心端，置于4%多聚甲醛液中固定，常規(guī)石蠟包埋，連續(xù)切片（厚度約5 μm）。切片經(jīng)脫蠟、水化、組織抗原修復(fù)后，用磷酸鹽緩沖液（PBS，pH為7.2～7.4）清洗，滴加F4/80抗體（1 ∶ 200），于37 ℃下孵育2 h。采用免疫組化SABC法，以DAB顯色后，用掃描儀掃描并觀察巨噬細(xì)胞的表達(dá)情況（細(xì)胞漿中黃色顆粒者為陽性表達(dá)）。采用Image-pro Plus 6.0軟件分析主動脈竇巨噬細(xì)胞的表達(dá)量（即巨噬細(xì)胞陽性表達(dá)面積與斑塊面積的比值）[7]。

2.5 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 16.0軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計分析。計量資料以x±s表示，組間比較采用t檢驗。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

3 結(jié)果

3.1 各組小鼠血脂水平檢測結(jié)果

與空白對照組比較，模型組小鼠血清TC、TG、LDL-C水平顯著升高，HDL-C水平顯著下降（P<0.01）；與模型組比較，陽性對照組和復(fù)方冬蟲夏草口服液低、中、高劑量組小鼠血清TC、TG、LDL-C水平顯著下降，HDL-C水平顯著升高（P<0.05或P<0.01），詳見表1。

3.2 各組小鼠胸主動脈斑塊損傷面積比檢測結(jié)果

與空白對照組比較，模型組小鼠胸主動脈斑塊形成明顯；與模型組比較，陽性對照組和復(fù)方冬蟲夏草口服液低、中、高劑量組小鼠胸主動脈斑塊面積均有所減小，詳見圖1。統(tǒng)計學(xué)分析結(jié)果顯示，與空白對照組比較，模型組小鼠胸主動脈斑塊損傷面積比顯著升高（P<0.01）；與模型組比較，陽性對照組和復(fù)方冬蟲夏草口服液低、中、高劑量組小鼠胸主動脈斑塊損傷面積比均顯著下降，分別下降了34.7%、14.3%、20.7%、22.9%（P<0.05或P<0.01），詳見表2。

3.3 各組小鼠主動脈竇脂質(zhì)損傷面積比檢測結(jié)果

與空白對照組比較，模型組小鼠主動脈竇脂質(zhì)沉積嚴(yán)重，斑塊形成明顯；與模型組比較，陽性對照組和復(fù)方冬蟲夏草口服液低、中、高劑量組小鼠主動脈竇脂質(zhì)沉積均明顯減少，詳見圖2。統(tǒng)計學(xué)分析結(jié)果顯示，與空白對照組比較，模型組小鼠主動脈竇脂質(zhì)損傷面積比顯著升高（P<0.01）；與模型組比較，陽性對照組和復(fù)方冬蟲夏草口服液低、中、高劑量組小鼠主動脈竇脂質(zhì)損傷面積比均顯著下降，分別下降了39.9%、23.3%、31.8%、32.4%（P<0.05或P<0.01），詳見表2。

3.4 各組小鼠主動脈竇巨噬細(xì)胞浸潤情況檢查結(jié)果

與空白對照組比較，模型組小鼠主動脈竇巨噬細(xì)胞陽性表達(dá)明顯增加；與模型組比較，陽性對照組和復(fù)方冬蟲夏草口服液低、中、高劑量組小鼠主動脈竇巨噬細(xì)胞陽性表達(dá)均明顯減少，詳見圖3。統(tǒng)計學(xué)分析結(jié)果顯示，與空白對照組比較，模型組小鼠主動脈竇巨噬細(xì)胞表達(dá)量顯著升高（P<0.01）；與模型組比較，陽性對照組和復(fù)方冬蟲夏草口服液低、中、高劑量組小鼠主動脈竇巨噬細(xì)胞表達(dá)量均顯著下降，分別下降了37.7%、16.2%、23.2%、26.3%（P<0.05或P<0.01），詳見表2。

4 討論

AS是多因素參與的慢性疾病，典型病變?yōu)橹|(zhì)代謝異常導(dǎo)致的大/中動脈脂質(zhì)沉積、斑塊形成、內(nèi)膜增厚、管腔狹窄[8]。已有研究證實，調(diào)節(jié)血脂水平，降低膽固醇水平，尤其是LDL-C的水平，可以減少主動脈脂質(zhì)沉積及斑塊形成，改善管腔狹窄，從而降低心腦血管疾病的發(fā)病率和病死率[9]。阿托伐他汀作為一線他汀類調(diào)脂藥，可改善機(jī)體TC、TG、LDL-C水平，已在臨床上廣泛應(yīng)用[10]，故本研究將其作為陽性對照藥物。復(fù)方冬蟲夏草口服液由冬蟲夏草、西洋參等藥材組成。有研究指出，冬蟲夏草提取物具有一定的降脂作用[3]，且其中的蟲草素可抑制AS斑塊的形成[11]；此外，冬蟲夏草中含有的大豆腦苷脂可抑制白細(xì)胞介素1β誘導(dǎo)的炎癥模型大鼠的軟骨退化及單核細(xì)胞浸潤[12]。但有關(guān)復(fù)方冬蟲夏草口服液對AS影響的研究尚少，故本課題組對其進(jìn)行了相關(guān)考察。

本研究結(jié)果顯示，與空白對照組比較，模型組小鼠血清中TC、TG、LDL-C水平顯著上升，HDL-C水平顯著降低，提示血脂水平的異常與AS的發(fā)生發(fā)展有關(guān)。經(jīng)藥物干預(yù)后，陽性對照組和復(fù)方冬蟲夏草口服液低、中、高劑量組小鼠血清中TC、TG、LDL-C水平均顯著降低，提示復(fù)方冬蟲夏草口服液可調(diào)節(jié)小鼠體內(nèi)的血脂水平，具有一定的抗AS作用，這種作用可能與蟲草素、大豆腦苷脂等活性成分有關(guān)。同時本研究結(jié)果還顯示，陽性對照組和復(fù)方冬蟲夏草口服液低、中、高劑量組小鼠血清中HDL-C水平均顯著上升。HDL-C除具抗炎、抗氧化作用外，還可逆向運輸膽固醇至肝臟，降低血清中膽固醇水平，從而發(fā)揮抗AS的作用，雖然其不能單獨作為治療AS的靶點，但提高體循環(huán)中HDL-C的水平可有助于延緩AS病情進(jìn)展[13]。

本研究對小鼠的胸主動脈及主動脈竇進(jìn)行了油紅O染色，并進(jìn)行了顯微觀察。結(jié)果顯示，與空白對照組比較，模型組小鼠胸主動脈斑塊形成明顯，主動脈竇脂質(zhì)沉積嚴(yán)重；經(jīng)藥物干預(yù)后，陽性對照組和復(fù)方冬蟲夏草口服液低、中、高劑量組小鼠胸主動脈斑塊損傷面積比和主動脈竇脂質(zhì)損傷面積比均顯著下降，提示復(fù)方冬蟲夏草口服液可縮小胸主動脈斑塊面積，并減少主動脈竇脂質(zhì)沉積。

LDL-C沉積于血管內(nèi)膜，可刺激內(nèi)皮細(xì)胞分泌黏附分子和趨化因子，在巨噬細(xì)胞集落刺激因子（M-CSF）的作用下，單核細(xì)胞演變?yōu)榫奘杉?xì)胞；巨噬細(xì)胞吞噬體內(nèi)被氧化的低密度脂蛋白成為充滿脂肪的泡沫細(xì)胞，后者可促進(jìn)脂肪存儲，從而加快斑塊形成[14]。聚集在AS損傷區(qū)域的巨噬細(xì)胞遷移能力下降，并可釋放過氧化氫和超氧化物羥自由基促進(jìn)LDL-C氧化；同時，巨噬細(xì)胞還可分泌促炎細(xì)胞因子和趨化因子，從而導(dǎo)致并維持局部炎癥反應(yīng)[15]。因此，可通過抑制巨噬細(xì)胞聚集至損傷部位來減少其對AS的促進(jìn)作用。此外，F(xiàn)4/80是巨噬細(xì)胞的特異性表面抗原，F(xiàn)4/80抗體的應(yīng)用為標(biāo)記主動脈竇中的巨噬細(xì)胞提供了理想手段[14]。本研究結(jié)果顯示，與空白對照組比較，模型組小鼠主動脈竇巨噬細(xì)胞明顯增多，其表達(dá)量顯著升高，提示巨噬細(xì)胞參與了AS的進(jìn)展；經(jīng)藥物干預(yù)后，陽性對照組和復(fù)方冬蟲夏草口服液低、中、高劑量組小鼠主動脈竇巨噬細(xì)胞明顯減少，其表達(dá)量顯著下降，提示復(fù)方冬蟲夏草口服液可通過減輕主動脈竇巨噬細(xì)胞浸潤來改善AS。

綜上所述，本研究初步證明復(fù)方冬蟲夏草口服液可抑制ApoE-/-小鼠AS斑塊的形成，其機(jī)制可能與降低其血清中TC、TG、LDL-C水平，縮小胸主動脈斑塊面積，減少主動脈竇脂質(zhì)沉積和巨噬細(xì)胞浸潤有關(guān)。該研究為復(fù)方冬蟲夏草口服液的臨床應(yīng)用提供了基礎(chǔ)藥理學(xué)依據(jù)，但該制劑的具體活性成分及其作用機(jī)制仍有待進(jìn)一步研究。

參考文獻(xiàn)

[ 1 ] 王新，李春陽，蘇立平，等. 動脈粥樣硬化發(fā)病機(jī)制及治療的研究進(jìn)展[J]. 實用心腦肺血管病雜志，2017，25（2）：1-4.

[ 2 ] KIM SB，AHN B，KIM M，et al. Effect of Cordyceps militaris extract and active constituents on metabolic parameters of obesity induced by high-fat diet in C58BL/6J mice[J]. J Ethnopharmacol，2014，151（1）：478-484.

[ 3 ] 萬朋，高俊濤，呂世杰. 蛹蟲草化學(xué)成分及藥理作用研究進(jìn)展[J]. 上海中醫(yī)藥雜志，2015，49（6）：95-97.

[ 4 ] JAWIE? J，NASTA?EK P，KORBUT R. Mouse models of experimental atherosclerosis[J]. J Physiol Pharmacol，2004，55（3）：503-517.

[ 5 ] LI J，ZHONG L，ZHU H，et al. The protective effect of cordycepin on D-galactosamine/lipopolysaccharide-induced acute liver injury[J]. Mediators Inflamm，2017. DOI：10.1155/2017/3946706.

[ 6 ] LIU C，ZHAO J，LIU YX，et al. A novel pentacyclic triterpenoid，Ilexgenin A，shows reduction of atherosclerosis in apolipoprotein E deficient mice[J]. Int Immunopharmacol，2016. DOI：10.1616/j.intimp.2016.08.024.

[ 7 ] LIM H， NOH JR， KIM YH， et al. Anti-atherogenic effect of Humulus japonicus in apolipoprotein E-deficient mice[J]. Int J Mol Med，2016，38（4）：1101-1110.

[ 8 ] RAFIEIAN-KOPAEI M， SETORKI M， DOUDI M， et al. Atherosclerosis：process，indicators，risk factors and new hopes[J]. Int J Prev Med，2014，5（8）：927-946.

[ 9 ] 楊絮，張勇剛. 低密度脂蛋白C、非高密度脂蛋白C、動脈硬化指數(shù)與冠心病嚴(yán)重程度的相關(guān)性分析[J]. 汕頭大學(xué)醫(yī)學(xué)院學(xué)報，2016，29（1）：27-29.

[10] 馬彩香. 阿托伐他汀鈣片對冠心病合并高脂血癥調(diào)脂療效觀察[J]. 中國實用醫(yī)藥，2015，10（1）：79-80.

[11] LI X，ZHOU Y，ZHANG X，et al. Cordycepin stimulates autophagy in macrophages and prevents atherosclerotic plaque formation in ApoE-/- mice[J]. Oncotarget，2017，8（55）：94726-94737.

[12] LIU SC，CHIU CP，TSAI CH，et al. Soya-cerebroside，an extract of Cordyceps militaris，suppresses monocyte migration and prevents cartilage degradation in inflammatory animal models[J]. Sci Rep，2017. DOI：10.1038/srep43205.

[13] 譚迎，田迪，劉挺榕，等. 高密度脂蛋白亞組分促膽固醇逆轉(zhuǎn)運及抗氧化功能研究[J]. 中國循環(huán)雜志，2013，28（1）：25-28.

[14] MOORE KJ，SHEEDY FJ，F(xiàn)ISHER EA. Macrophages in atherosclerosis：a dynamic balance[J]. Nat RevImmunol，2013，13（10）：709-721.

[15] OREKHOV AN，BOBRYSHEV YV，CHISTIAKOV DA. The complexity of cell composition of the intima of large arteries：focus on pericyte-like cells[J]. Cardiovasc Res，2014，103（4）：438-451.

（收稿日期：2017-12-07 修回日期：2018-05-15）

（編輯：張元媛）