韓永，郭暉，杜若，李彬鈺，王強，肖漓，石炳毅（解放軍309醫(yī)院全軍器官移植研究所，北京市器官移植與免疫調節(jié)重點實驗室，北京 0009；華中科技大學同濟醫(yī)學院附屬同濟醫(yī)院器官移植研究所，器官移植教育部重點實驗室/衛(wèi)健委器官移植重點實驗，湖北 武漢 430030）

毛霉菌為條件致病菌，具有嗜血管的特性，極易侵犯血管，易引起血栓和周圍組織壞死及移植腎動脈破裂出血，因此，單純性移植腎毛霉菌感染是一種嚴重的疾病，預后極差，病死率高達80%［1］。腎移植術后腎動脈毛霉菌感染比較少見，我院2017年有1例腎移植術后1個月內因毛霉菌感染致移植腎切除的病例，現(xiàn)報道如下。

1 病例資料

患者男，32歲，身高170 cm，體重54 kg，原發(fā)腎病不詳，因慢性腎功能衰竭及尿毒癥于2017年8月21日行同種異體腎移植術，供者為3歲腦外傷兒童，符合國際標準化心死亡器官捐獻或中國二類器官捐獻標準，供腎為左腎，供者右腎因腎盂輸尿管連接部狹窄棄用。免疫抑制方案為鈣調磷酸酶抑制劑（calcineurin inhibitors，CNI）+麥考酚酸類藥物（mycopherolic acid，MPA）+潑尼松三聯(lián)免疫抑制方案。術中及術后第4天分別應用CD25單克隆抗體（20 mg/d），手術當天和術后第1、2天靜脈滴注甲潑尼龍（500 mg/d）+環(huán)磷酰胺（200 mg/d）。自術后第3天開始口服CNI與MPA，其中他克莫司起始劑量為 0.1 mg/（kg·d），MPA 為 0.75 g/d，后續(xù)依據(jù)藥物濃度監(jiān)測結果調整劑量。術后第3天開始口服潑尼松，起始劑量為50～60 mg/d，每日或隔日減10 mg/d，至30 mg/d維持。他克莫司血藥物濃度谷值維持在2.4～5.8 μg/L。

術后出現(xiàn)移植腎功能延遲恢復，肌酐一直維持在1300 μmol/L左右，給予透析替代治療，8月30日即移植術后第9天移植腎彩色超聲檢查提示移植腎中、上極無血流，無血流區(qū)占移植腎體積61%，提示梗死不除外。9月1日即移植術后第11天患者在規(guī)律透析過程中突發(fā)移植腎區(qū)疼痛，急診行移植腎探查及切除術。切除移植腎標本見組織壞死及腎動脈及其分支內血栓栓塞。

實驗室檢測：抗人類白細胞抗原抗體及供者特異性抗體均呈陰性；EB病毒、巨細胞病毒病毒、BK病毒的血和尿的脫氧核糖核酸檢測均為陰性；真菌1，3-B-D葡聚糖檢測為臨界值，提示可能感染。臨床初步診斷可能為：移植腎缺血/再灌注損傷、急性排斥反應、動脈血栓形成、移植腎感染均不能除外。

病理學檢測：送檢切除移植腎部分標本，組織大體呈暗褐色；鏡下觀察活檢組織可見大部分區(qū)域為移植腎梗死及少部分殘存的腎組織，活檢殘存未壞死組織可見數(shù)支細小動脈分支內有混合性血栓形成，經(jīng)PAS、Masson及六氨銀等組織化學染色發(fā)現(xiàn)血栓栓塞的細小動脈分支管腔及管壁都明確有大量的菌絲和孢子感染，管腔及血管壁內可見短而粗大的菌絲，分枝相對較少，菌絲偶有分支而不規(guī)則，呈鈍角或直角分支，有時菌絲可呈直管狀， 部分可呈膨大、塌陷或扭曲，有些像枯枝狀，有別于曲霉菌，菌絲分枝彎曲、分枝間角度小于45℃，經(jīng)證實為毛霉菌感染。病理學上可以明確是由于毛霉菌的菌絲和孢子造成細小動脈分支血栓形成，導致移植腎局部明顯的梗死（圖1）。

患者移植腎切除后送重癥監(jiān)護病房治療，術后第4天起大便減少，無腸氣排出，感上腹脹，聽診腸鳴音弱，X光檢查見小腸局部可見階梯樣液平面，多考慮不全性小腸梗阻X線征。胸部CT：雙肺下葉背段、后基底段感染性病變，雙側新發(fā)胸腔積液，雙側胸膜局部增厚、黏連。給予對癥治療，間斷性透析治療。患者感染呈加重趨勢，腸道梗阻無緩解，合并凝血系統(tǒng)功能紊亂，持續(xù)感染性休克，因多臟器功能衰竭于2017年9月15日死亡 （腎移植術后25天，腎移植切除后14天）。

圖1 血栓細小動脈分支管腔及管壁染色

2 討 論

毛霉菌病是一種比較少見的機會性感染，多見于術后1～3個月內，患者通常伴有血液病、糖尿病、腎功能不全、實質性腫瘤或接受了器官移植。毛霉菌感染在肝、肺、心和骨髓移植患者中都有報道，毛霉菌常侵犯血管上皮，導致血栓形成，組織缺血，梗死和壞死，其最典型的病理改變是真菌侵入大小動脈，引起血管栓塞，動脈管壁破裂，形成動脈瘤［2-4］。

腎移植術后該真菌感染的發(fā)生率相對較低，早期文獻報道腎移植術后患者的毛霉菌感染率為0.2% ～ 1.2%，近年來在移植患者中有上升趨勢，達0. 4% ～ 1.6%，可能與供腎本身感染、取腎、供腎運輸保存、供腎修整及移植手術中的污染有關。一些學者認為，隨著免疫抑制劑的不斷發(fā)展，免疫抑制效應的不斷增強，毛霉菌感染可能會呈現(xiàn)上升趨勢。毛霉菌感染病死率超過40%，擴散性毛霉?。ā? 個器官受到毛霉菌感染）病死率幾乎近100%。該病無特異性表現(xiàn)且缺乏快速診斷方法，臨床主要依賴經(jīng)驗性診斷，因此早期診斷困難［5］。目前，根據(jù)CT及彩超表現(xiàn)只能判斷是否存在移植腎破裂或動脈瘤形成，但從影像學結果無法判定感染，病理檢查及組織培養(yǎng)具有延后性及一定范圍的假陰性率，不利于早期診斷，因此，快速診斷毛霉菌感染是現(xiàn)在急需解決的問題，鑒于其臨床表現(xiàn)的不典型性，診斷又大都依賴組織學檢查，移植醫(yī)師應當對此有一定的認知及警覺性。滾環(huán)DNA擴增技術可解決此難題，其特異度及靈敏度高，僅需2小時即可得出結果，有望成為診斷毛霉菌感染的快速方法［6-7］。毛霉菌感染主要侵犯肺、腦和其他器官，最容易侵犯血管，引起血栓形成和血道播散。毛霉菌菌絲粗大，壁厚，兩側壁不對稱，菌絲直徑為10～40 μm，寬窄不均，不分隔，菌絲偶有分支而不規(guī)則，呈鈍角或直角分支，有時菌絲可呈直管狀，部分可呈膨大、塌陷或扭曲，有些像枯枝狀。在組織內一般無孢子［8］。HE染色可染毛霉菌，PAS法染色不佳，六胺銀法能很清晰顯示菌絲。在切片上曲菌和毛霉菌有時不易鑒別，特別是當毛霉菌的菌絲較狹窄，而菌絲里又見到一些類似橫隔結構時。一般來說，曲菌菌絲具有二叉型分支，直徑較小，菌絲壁平行，有橫隔，用六胺銀法染色也較深。

腎移植術后毛霉菌感染進展快，病死率高，徹底清創(chuàng)，及時選擇有效抗真菌藥物及撤除免疫抑制劑，在血栓彈力圖監(jiān)控下糾正機體凝血功能紊亂，可提高此類患者存活率。