索慧榮，王榮環(huán)，李立豐，李曉華，馮宗斌

(天津醫(yī)科大學第二醫(yī)院，天津 300211)

試驗用藥品(Investigational Poduct，IP) 是指用于臨床試驗中的試驗藥物、對照藥品或安慰劑。國家食品藥品監(jiān)督管理總局發(fā)布的《藥物臨床試驗機構資格認定檢查細則(試行)》指出：試驗用藥品的管理是《藥物臨床試驗質量管理規(guī)范》實施過程中的重要內容，是藥品注冊現(xiàn)場核查和藥物臨床試驗機構資格認定與復核檢查的一個重點關注環(huán)節(jié)。不僅如此，從2016年GCP修訂稿中，可搜索出88 條“試驗用藥品”的詞條，相比2003年版的GCP的24條，試驗用藥品在法規(guī)中的提及有了顯著性增加[1]。試驗用藥品作為整個臨床試驗的核心，其管理規(guī)范與否，對受試者的安全性及試驗結果的可靠性起著至關重要的作用[2]。因此，規(guī)范試驗用藥品的管理是提高臨床試驗整體質量的重要環(huán)節(jié)。藥物臨床試驗數(shù)據(jù)核查階段性報告(2015年7月—2017年6月)顯示：依據(jù)《藥物臨床試驗數(shù)據(jù)現(xiàn)場核查要點》對缺陷進行分類，發(fā)現(xiàn)缺陷條款數(shù)量最多的部分依次為：臨床試驗過程記錄及臨床檢查、化驗等數(shù)據(jù)溯源(占28.1%)、方案違背(占12.0%)、試驗用藥品管理過程與記錄(占11.6%)和安全性記錄、報告(占10.1%)，共發(fā)現(xiàn)缺陷3 161項，占61.8%。試驗用藥品管理過程與記錄方面的問題在所有缺陷分類中排名第三。本文匯總了本院試驗用藥品管理存在的問題，對存在問題進行歸納及分析，查找原因，并就如何規(guī)范試驗用藥品的管理提出對策和建議。

1 材料與方法

目前本院試驗用藥品采取承接專業(yè)分別管理、機構監(jiān)管的模式。調取2017年5月—2018年4月機構藥物管理組對本院8個承接專業(yè)20個在研項目的71次試驗用藥品管理檢查結果，對試驗用藥品的接收、儲存、發(fā)放/回收、使用、退回環(huán)節(jié)存在的問題進行匯總分析。

2 結果

查出不合格項23項，共計117個。其中接收環(huán)節(jié)的問題共4項，17個，占比14.53%；儲存環(huán)節(jié)的問題共6項，36個，占比30.77%；發(fā)放/回收環(huán)節(jié)的問題共6項，24個，占比20.51%；使用環(huán)節(jié)的問題共5項，30個，占比25.64%；退回環(huán)節(jié)的問題共2項，10個，占比8.55%。見表1。

表1 試驗用藥品管理的各環(huán)節(jié)問題匯總 例(%)

3 原因分析與對策探討

3.1 原因分析 通過對以上問題的梳理、歸納及分析，查找試驗用藥品管理不規(guī)范的原因。主要原因為軟硬件建設、藥物管理人員和培訓與溝通。

3.1.1 軟硬件建設方面 首先，某些承接試驗的專業(yè)部門無獨立安全的藥品儲存房間，影響了試驗用藥品的保密性，也給接收、發(fā)放、回收等環(huán)節(jié)的規(guī)范操作帶來困難。其次，各承接專業(yè)部門無與試驗用藥品儲存及溫濕度監(jiān)控要求相匹配的設備，目前這些設備均由申辦方/合同研究組織(Contract Research Oraganization，CRO)提供。不同申辦方/CRO公司提供的藥品儲存設備(冰箱、恒溫箱、陰涼柜等)、溫濕度監(jiān)控設備的功能、質量及可操作性差別很大，不利于專業(yè)藥物管理員對設備進行管理及使用。例如藥品儲存設備和溫濕度監(jiān)控設施未定期年檢、校準，因此無證據(jù)表明上述設備的運行情況良好，便無法保證試驗用藥品是在規(guī)定的條件下儲存；溫濕度記錄儀濕度項無顯示、電子溫度記錄導出功能故障，會導致試驗用藥品儲存溫濕度的數(shù)據(jù)缺失，因此無法判斷在數(shù)據(jù)缺失期間，是否存在超溫或超濕情況。由上述設備相關問題帶來的用藥安全問題不容小覷，應提高重視。同時儲藥設備功能欠佳造成的試驗用藥品超溫，除可能影響受試者正常用藥外，也在一定程度上帶來了不必要的經濟損失。另外，目前本院無臨床試驗電子信息化管理系統(tǒng)，因此在開具試驗專用處方時與臨床操作不一樣，需由研究者手寫處方，藥物管理員根據(jù)手寫處方發(fā)放藥物。手寫處方除了增加了研究者工作量外，部分研究者字跡潦草或內容填寫錯誤，例如藥物編號處填寫為藥物批號、處方中用藥天數(shù)與方案不符等，導致藥物管理員發(fā)放藥物時不好辨認或無法獲得所需信息，存在發(fā)錯藥物的潛在危險[3]。

3.1.2 藥物管理人員方面 專業(yè)藥物管理員雖然多數(shù)能較好地完成試驗用藥品日常管理工作，但在藥品管理的專業(yè)性方面仍缺乏系統(tǒng)的知識，導致試驗用藥品管理不規(guī)范，記錄不完整，對受試者、研究護士的用藥指導不充分等問題。例如，接收時未核對藥檢報告內容是否完善；溫度記錄未按要求記錄最大最小值，只記錄了即時溫度；電子溫度記錄導出后未及時打印并簽字留存；溫度記錄表頭未按要求記錄冰箱編號、溫度計編號信息；注射日志中，輸注量不等于滴速與時間的乘積而未注明原因；研究護士記錄注射情況后未簽字確認。對試驗方案不夠熟悉，往往只知道藥物的用法用量及發(fā)放數(shù)量，而對方案要求的例數(shù)、隨訪周期、合并用藥等不清楚，故可能造成試驗用藥品庫存數(shù)量補充不及時等問題[4]。同時，由于臨床工作存在著流動性，專業(yè)藥物管理員常會隨著項目的更新及科室工作的交接而變動，管理人員不夠固定，因此存在對GCP、各種法規(guī)、管理制度、標準操作規(guī)程等內容不夠熟悉的情況下便開始試驗用藥品管理工作的現(xiàn)象，這成為藥物管理工作規(guī)范性差的潛在誘因。如此對不固定的管理人員反復培訓，亦增加了管理成本[5]。

3.1.3 培訓與溝通方面 目前，本院各專業(yè)藥物管理員均在接受過GCP培訓和申辦方啟動會上的藥物管理培訓后才開始藥物管理工作。但本院對專業(yè)藥物管理員的培訓尚停留在崗前培訓階段，未重視藥物管理過程中的培訓，在培訓的延續(xù)性和擴展性方面存在欠缺，因此專業(yè)藥物管理員無法盡早獲知藥物管理的新法規(guī)新要求。同時，藥物管理工作的專項培訓欠缺導致各專業(yè)藥物管理員只是通過GCP培訓對臨床試驗知識的大體了解，而對試驗用藥品管理的細節(jié)、重點、難點知之甚少，因此需提高培訓的針對性。例如本機構要求2015年12月以后發(fā)放的試驗用藥品需保留試驗專用處方箋，而有些專業(yè)的藥物管理員對此要求未及時獲知，導致未保留專用處方箋的情況時有發(fā)生。在臨床試驗實際工作中，研究者與專業(yè)藥物管理員、專業(yè)組與機構辦公室、機構辦公室與申辦方或合同研究組織(CRO)監(jiān)查員往往溝通不到位，如此溝通欠缺會導致管理過程中的問題不能及時解決。例如由系統(tǒng)隨機發(fā)放藥物編號的項目，專業(yè)未按照申辦方的要求保留隨機確認函；研究者與專業(yè)藥物管理員溝通欠佳，導致藥物使用情況在發(fā)放回收記錄、研究病歷、受試者日志卡中記錄不一致；專業(yè)組與申辦方或CRO監(jiān)查員溝通不及時，導致申辦方未及時回收試驗用藥品或空包裝。新發(fā)現(xiàn)的問題也不能在專業(yè)組間及時交流，更無法起到規(guī)避類似問題再次發(fā)生的作用。

3.2 對策探討 CFDA 發(fā)布的《藥物臨床試驗機構資格認定檢查細則(試行)》中，對試驗用藥品的管理提出了新的要求：“具有專用的試驗藥房，儲存條件能夠滿足的保存需要，有相應的溫濕度監(jiān)控與記錄”。國內多家機構的中心藥房已紛紛落成，實現(xiàn)對試驗用藥品的中心化管理。隨著本院臨床試驗項目的日趨增多及試驗用藥品管理要求的日趨嚴格，試驗用藥品的中心化管理已成為本院發(fā)展的必然趨勢。

3.2.1 建立中心藥房 按照《臨床研究藥物中心化管理的現(xiàn)場檢查內容及評估標準》，建立中心藥房。設置獨立、安全的藥物儲存房間、有足夠擺放藥物的場地?？臻g布局合理、不同功能區(qū)域分開，具有明顯標識：辦公區(qū)、服務窗口區(qū)、接收區(qū)、藥物儲存區(qū)(常溫區(qū)、冷藏區(qū))、資料存放區(qū)、監(jiān)查區(qū)、清潔區(qū)、更衣區(qū)。完善中心藥房設備與設施，配備常溫柜、冷藏冰箱(配備UPS)、恒溫箱、除濕機、加濕器、中央24 h溫濕度監(jiān)控、應急設施(雙路電、備用冰箱等)、門禁系統(tǒng)、其他(包括防火、防盜、防蟲等)[4]。

構建信息化管理平臺，提高管理效能。信息化和網(wǎng)絡化管理是當今社會各個行業(yè)提高效率、節(jié)約成本、改善效益的重要實現(xiàn)手段[5]。例如信息化系統(tǒng)等技術支持軟件已普遍應用于醫(yī)院藥房，做到了藥物在院期間的全流程監(jiān)控并效果良好[6]。這些系統(tǒng)同樣適用于試驗用藥品的管理，將試驗用藥品接收、驗收、入庫、出庫、發(fā)放、回收、盤庫、退庫、返還、有效期提醒以及醫(yī)生開藥、退藥處方全程納入管理軟件。通過系統(tǒng)管理，每片藥的來源去向清晰可查，實現(xiàn)了試驗用藥品在線動態(tài)管理與實時記錄[7]。

3.2.2 配備專職藥物管理人員 配備專職的藥師參與臨床試驗用藥品的管理，該藥師應經過嚴格的GCP培訓，以保證試驗用藥品管理過程的規(guī)范性、試驗用藥品使用人員的安全性，以及臨床試驗記錄的完整性[1]。在臨床試驗過程中，藥師應當指導受試者服藥，并解答臨床試驗中受試者對試驗用藥品的疑慮，觀察藥物不良反應。如單嬌嬌等[8]認為對抗腫瘤藥物臨床試驗方案受試者提供藥學服務可降低受試者方案偏離發(fā)生率，未干預組與干預組受試者方案偏離發(fā)生率之間的差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，兩組間嚴重方案偏離發(fā)生率的差異也有統(tǒng)計學意義(P<0.05)?？梢?，藥師的積極干預可提高藥物臨床試驗質量。

3.2.3 加強培訓與溝通 《藥物臨床試驗機構管理指導原則(征求意見稿)》第五章規(guī)定：“明確藥物臨床試驗機構應制定培訓的標準操作規(guī)程，包括年度培訓計劃、培訓內容和培訓記錄等，定期對藥物臨床試驗的所有相關人員進行培訓和考核?！笨梢?，人員培訓是機構日常工作的重點內容。GCP培訓是所有臨床研究人員的關鍵培訓，是開展臨床試驗的先決條件，為提高研究者的重視程度，有學者建議將GCP培訓納入醫(yī)學培訓[9]。為避免研究人員忽略GCP學習的延續(xù)性，機構需加強對GCP培訓時效性的宣傳，并組織研究人員定期參加培訓。除國家級培訓外，機構需完善多層次的培訓，根據(jù)人員職責制定不同的培訓教材，分別進行培訓。在臨床試驗進行過程中分階段有針對性地對藥物管理員進行試驗用藥品管理的專項培訓。同時，培訓需側重實效，要從簡單地灌輸一些臨床試驗法規(guī)轉變?yōu)槿绾卧趯嶋H工作中實施這些法規(guī)，增加臨床試驗工作要點和難點的討論與交流[10]。注重藥師與醫(yī)師、護士溝通交流可減少試驗用藥品使用中的錯誤。注重藥師與受試者的心理溝通、用藥指導等，可強化受試者健康意識，逐步改善其心理上的被動位置，讓他們了解臨床試驗的真正內涵、消除對臨床研究的誤解，提高臨床試驗的參與意識，從而改善用藥依從性[11]。

4 結論

臨床試驗機構對臨床試驗用藥品進行中心化管理，不僅能降低試驗用藥品的管理成本，節(jié)約承接專業(yè)空間、設備及人力成本，而且可保證試驗用藥品管理規(guī)范化，使試驗用藥品管理問題數(shù)量下降，嚴重程度降低。同時，中心化管理模式有利于中心藥房專職藥師與受試者充分交流溝通，并為其提供適合的藥學服務，從而消除受試者的疑慮，提高用藥依從性。La 等[12]在其文章中介紹到專職藥師配置的人數(shù)與臨床試驗管理機構承接的臨床試驗數(shù)目呈現(xiàn)正相關模式。并且在韓國的KGCP(《韓國藥物臨床試驗管理規(guī)范》)中提及臨床試驗管理機構應該制定至少1 名藥劑師作為臨床試驗藥師來對臨床試驗用藥品進行管理。為此，專人、專職、專業(yè)化的中心化管理模式已經得到了許多藥物臨床試驗機構的認可。藥物臨床試驗機構應不斷完善制度和配備相應的軟硬件設施，構建科學規(guī)范的臨床試驗用藥品管理模式，提高試驗用藥品管理水平，最大限度地保障受試者用藥安全，保證藥物臨床試驗過程真實規(guī)范、結果科學可靠。