王歡 莫鵬

隨著經(jīng)濟迅速發(fā)展，人們生活水平也隨之逐漸提高，高尿酸血癥的患病率正在逐漸增加，據(jù)統(tǒng)計，高尿酸血癥在歐洲和北美地區(qū)的患病率約2%～18%，近年來部分地區(qū)高達24%。高尿酸血癥在東方民族中曾比較少見，然而隨著經(jīng)濟水平的日益發(fā)展，蛋白質(zhì)類食品增加，日前高尿酸血癥和痛風的發(fā)病率已明顯升高，其中老年人尤為明顯。近年來，我國高尿酸血癥的患者率逐年上升，已達到10%左右。

2010年國際糖尿病聯(lián)盟（IDF）成員國統(tǒng)計數(shù)字顯示，6.4%的成年人為糖尿病患者，即2.85億人，預(yù)計這一數(shù)字在2030年將達到超過4.4億人，其中約85%～95%的患者為2型糖尿病患者。而中國人群糖尿病的患病率為9.7%，糖尿病前期的患病率為15.5%。在代謝性疾病患者中，合并高尿酸血癥的患者更多。糖尿病患者中有25%合并患有高尿酸血癥；高血壓患者中約35%患有高尿酸血癥。

尿酸代謝與糖代謝的關(guān)系

眾多國內(nèi)外研究顯示，高尿酸血癥與多個靶器官的損害密切相關(guān)。尿酸鹽沉積于關(guān)節(jié)，會造成痛風性關(guān)節(jié)炎，最終導(dǎo)致關(guān)節(jié)變形；沉積于腎臟，則會導(dǎo)致痛風性腎病及尿酸結(jié)石的發(fā)生，甚至最終會引發(fā)尿毒癥。另外，尿酸鹽結(jié)晶會刺激血管壁，導(dǎo)致動脈粥樣硬化，最終引發(fā)冠心病、高血壓、腦卒中等；當尿酸鹽沉積于胰島，則可導(dǎo)致胰島β細胞功能損害，誘發(fā)和加重胰島素抵抗，引發(fā)糖代謝紊亂，最終導(dǎo)致糖尿病的發(fā)生。相關(guān)薈萃分析顯示，血尿酸每升高1毫克/分升，糖尿病發(fā)生的相對危險度增加65%。另一方面，2型糖尿病患者也容易形成高尿酸血癥，原因可能與腎臟尿酸排泄功能異常有關(guān)，會導(dǎo)致血尿酸生成增加，嘌呤分解代謝性增強。

研究發(fā)現(xiàn)，高血尿酸組胰島素水平明顯升高，而代謝綜合征的病理生理基礎(chǔ)是胰島素抵抗，在老年2型糖尿病患者中此現(xiàn)象更普遍。高水平胰島素可干擾腎近曲小管排泄鈉和降低血尿酸，進而導(dǎo)致水鈉潴留與高尿酸血癥。另外亦有研究表明，高尿酸血癥除了能引起痛風性關(guān)節(jié)炎和腎結(jié)石以外，還可加重2型糖尿病患者的代謝紊亂，預(yù)示和加重動脈粥樣硬化的發(fā)展，增加心腦血管事件的發(fā)生，是糖尿病慢性并發(fā)癥的危險因素和預(yù)告因子。

高尿酸血癥與糖尿病的研究和臨床發(fā)現(xiàn)

Lehto等研究發(fā)現(xiàn)高尿酸血癥是預(yù)測2型糖尿病患者發(fā)生腦血管?。ㄖ酗L）的重要指標，是致命和非致命腦血管意外的獨立高危因素，因此，WHO（世界衛(wèi)生組織）已確定高尿酸血癥是腦血管疾病的獨立危險因素。因此，臨床上在控制2型糖尿病患者血壓、血糖、血脂和肥胖外，還應(yīng)重視對高尿酸血癥的防控。

高尿酸血癥與糖尿病之間關(guān)系復(fù)雜，相互影響，可互為因果。高糖代謝導(dǎo)致尿酸增多主要與腎小管重吸收功能減退有關(guān)；同時血尿酸升高可嚴重影響血糖代謝，其相關(guān)機制包括氧化應(yīng)激、炎性反應(yīng)、下調(diào)血清脂聯(lián)素（APN）水平等方面。

傳統(tǒng)降糖方案中，無論是口服降糖藥還是注射胰島素，大多數(shù)僅對降低血糖水平有效，但對于胰島β細胞功能、血尿酸水平改善等方面效果不明顯。近年來有研究發(fā)現(xiàn)，對血糖升高且合并高尿酸血癥的患者應(yīng)用艾塞那肽治療，能夠達到與別嘌呤醇相同的降尿酸效果。另外，艾塞那肽治療組在恢復(fù)胰島功能、心血管危險及降低體質(zhì)量方面明顯優(yōu)于對照組，可顯著減低2型糖尿病患者的空腹、餐后血糖及糖化血紅蛋白（HhAlc），且不增加低血糖的風險，不影響肝、腎功能。同時，通過減輕體質(zhì)量、升高血清脂聯(lián)素（APN）水平，降低尿酸，避免痛風發(fā)作，全面調(diào)節(jié)患者的代謝指標，達到2型糖尿病患者的綜合治療指標，值得臨床積極推廣。

治療高尿酸血癥不僅僅是以降低血尿酸為目的，還應(yīng)注重于糖尿病發(fā)生風險的預(yù)防。高尿酸狀態(tài)下，尿酸鹽沉積不僅會導(dǎo)致痛風發(fā)作，也可導(dǎo)致代謝綜合征、2型糖尿病等疾病的發(fā)生，從而降低人們生活質(zhì)量并嚴重影響生命健康?，F(xiàn)階段生活水平提高，不良飲食習慣如高果糖飲食或藥物及酒精均可導(dǎo)致高尿酸血癥，而高尿酸血癥可引起糖代謝異常。既往的研究表明，PKD2和ABCG2基因在歐洲人群眾發(fā)生痛風起到重要作用，其中PKD2基因rs2728109不同基因型攜帶者血糖水平差異明顯；另外一項對199例正常糖耐量患者的研究顯示，尿酸相關(guān)基因SFI rs696458與2型糖尿病發(fā)生風險有關(guān)。另外，高尿酸血癥與胰島素抵抗關(guān)系密切，高尿酸血癥是胰島素抵抗的獨立危險因素，機制可能為NLRP3炎性反應(yīng)小體途徑及氧化應(yīng)激途徑和慢性炎癥反應(yīng)。

除降低血尿酸外，還應(yīng)對癥治療

應(yīng)用別嘌呤醇降低尿酸可以改善無癥狀高尿酸血癥患者的全身炎性反應(yīng)以及胰島素抵抗狀態(tài)；而2型糖尿病發(fā)病的另一機制為胰島β細胞功能缺陷，主要表現(xiàn)為胰島素分泌量的缺陷和胰島素分泌模式異常。影響胰島β細胞分泌胰島素的生物學過程主要包括β細胞胰島素合成及分泌過程、損傷過程以及再生、修復(fù)過程。高尿酸血癥能夠影響β細胞功能，動物實驗研究結(jié)果表明，高尿酸血癥可以通過氧化應(yīng)激抑制胰島素β細胞增殖或增加其凋亡，并可能通過核因子-B-誘導(dǎo)型一氧化氮合酶一一氧化氮信號通路或激活A(yù)MP活化蛋白激酶和細胞外信號調(diào)節(jié)激酶信號通路實現(xiàn)；尿酸還可能增強胰島素合成的轉(zhuǎn)錄因子之一的MafA蛋白降解而下調(diào)其水平，從而減少葡糖糖刺激的胰島素合成和分泌。

高尿酸血癥與2型糖尿病的發(fā)生息息相關(guān)，同時2型糖尿病患者的高尿酸血癥發(fā)生率也高于普通患者。因此，臨床上對于高尿酸血癥的治療原則不僅僅是單純降低尿酸水平，更應(yīng)該注意靶器官保護及降低相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生風險。目前常用的降尿酸類藥物主要包括促進尿酸排泄及減少尿酸生成兩種，應(yīng)用過程中要根據(jù)腎功能水平選擇合適類型，最大程度的保護靶器官，預(yù)防并發(fā)癥。同理，治療2型糖尿病的過程中仍然要注意尿酸的控制，以減少出現(xiàn)糖尿病腎病的風險，延緩糖尿病腎病的發(fā)展速度，減少或延緩腎臟病終點事件的發(fā)生，提高患者的生存質(zhì)量，減少疾病痛苦，減輕患者的經(jīng)濟負擔。

在經(jīng)濟水平和生活水平日益提高的今天，高尿酸血癥和糖尿病的發(fā)生、發(fā)展速度呈逐年上升趨勢，在滿足人們物質(zhì)和精神文明建設(shè)的同時，還應(yīng)該加強人群對疾病的防范意識，提高疾控觀念，多措并舉，多管齊下，最大程度降低疾病發(fā)生發(fā)展風險，在控制高尿酸血癥的同時，兼顧糖尿病的放生風險和預(yù)防手段；同理，治療糖尿病的過程中也應(yīng)注意監(jiān)測腎功能水平及血尿酸水平，及早干預(yù)，未雨綢繆，防止疾病進一步進展，盡量避免疾病相關(guān)并發(fā)癥的出現(xiàn)。這需要醫(yī)患雙方共同努力，相互配合，建立有效的疾病監(jiān)測監(jiān)管理念和思路，切實搞好減少疾病加重風險及并發(fā)癥防治工作。