王丹寧 趙金波

摘 要：乳腺癌是一種激素依賴性腫瘤，針對(duì)激素受體陽性的晚期乳腺癌，通過阻斷雌激素作用通路的內(nèi)分泌治療已成為其主要的治療方式之一。氟維司群作為一種新的雌激素受體阻斷劑，由于可以選擇性下調(diào)雌激素受體水平，同時(shí)具備親和力高、無他莫昔芬的雌激素部分激動(dòng)劑活性、不良反應(yīng)發(fā)生率低等特點(diǎn)，因此受到了廣泛關(guān)注。近年來針對(duì)氟維司群的臨床研究主要集中在絕經(jīng)后激素受體陽性乳腺癌的一線治療，及與其它藥物如AI類內(nèi)分泌藥物、CDK抑制劑及靶向藥物等聯(lián)合用藥方面。本文就目前國內(nèi)外關(guān)于氟維司群治療絕經(jīng)后激素受體陽性晚期乳腺癌的臨床研究進(jìn)展綜述如下。

關(guān)鍵詞：氟維司群；絕經(jīng)后婦女；激素受體陽性；晚期乳腺癌

中圖分類號(hào)：R737.9 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2018.13.002

文章編號(hào)：1006-1959（2018）13-0004-05

Abstract：Breast cancer is a hormone-dependent tumor.Endocrine therapy that blocks the estrogen pathway has become one of the main treatments for hormone receptor-positive advanced breast cancer.As a new estrogen receptor blocker，fulvestrant can selectively down-regulate estrogen receptor levels，and has high affinity，tamoxifen-free estrogen partial agonist activity，and incidence of adverse reactions.It has received a lot of attention because of its low profile.In recent years，clinical studies on fulvestrant have focused on first-line treatment of postmenopausal hormone receptor-positive breast cancer，and in combination with other drugs such as AI endocrine drugs，CDK inhibitors and targeted drugs.In this paper，the current research progress on the clinical research of fulvestrant in the treatment of postmenopausal hormone receptor-positive advanced breast cancer is summarized as follows.

Key words：Fulvestrant；Postmenopausal women；Hormone receptor positive；Advanced breast cancer

乳腺癌是具有高度激素依賴性的腫瘤，自上世紀(jì)七十年代末，其發(fā)病率一直呈上升趨勢(shì)，位居女性惡性腫瘤的首位。其中約70%的乳腺癌為激素受體陽性乳腺癌，是乳腺癌中最常見的亞型，內(nèi)分泌治療是其主要的治療方式[1-4]。早期乳腺癌患者中約30%～40%最終局部復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移。針對(duì)激素受體陽性的晚期乳腺癌患者，國內(nèi)外指南均推薦，在腫瘤進(jìn)展緩慢、無內(nèi)臟危象、未出現(xiàn)內(nèi)分泌治療耐藥的情況下，應(yīng)優(yōu)先選擇內(nèi)分泌治療。

乳腺癌內(nèi)分泌治療真正進(jìn)入臨床始于二十世紀(jì)七十年代他莫昔芬的應(yīng)用。隨后，第一代芳香化酶抑制劑（aromatase inhibitor，AI）（如氨魯米特）、第二代AI（如法曲唑、福美司坦等）直至目前被廣泛應(yīng)用的療效和選擇性更好、毒性作用更低的第三代AI（如來曲唑、阿那曲唑及依西美坦）依次被研發(fā)及應(yīng)用于臨床。氟維司群作為一種新的雌激素受體（estrogen receptor，ER）下調(diào)劑，可競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合ER，阻止內(nèi)源性雌激素與ER的結(jié)合，從而阻斷雌激素調(diào)節(jié)的基因轉(zhuǎn)錄通路。氟維司群的親和力較他莫昔芬高，且與他莫昔芬不同，氟維司群與ER結(jié)合后可迅速激發(fā)受體發(fā)生形態(tài)改變，降低雌激素受體濃度而損害腫瘤細(xì)胞[8]。更重要的一點(diǎn)，他莫昔芬可使子宮內(nèi)膜增厚，有增加子宮內(nèi)膜癌發(fā)生率的危險(xiǎn)，氟維司群沒有他莫昔芬這一雌激素受體激動(dòng)活性，不良反應(yīng)發(fā)生率較小。經(jīng)臨床試驗(yàn)證實(shí)療效后，分別于2002年、2004年及2011年在美國、歐洲及我國上市[5-7]。

近年來，關(guān)于晚期乳腺癌內(nèi)分泌治療的相關(guān)研究進(jìn)展飛快，針對(duì)氟維司群的Ⅲ期臨床研究也不斷涌現(xiàn)。隨著各項(xiàng)研究結(jié)果的公布，氟維司群在臨床中的應(yīng)用受到了越來越多的關(guān)注和認(rèn)可。本文就目前國內(nèi)外關(guān)于氟維司群臨床治療進(jìn)展作一綜述。

1氟維司群劑量相關(guān)研究

氟維司群最初批準(zhǔn)上市的劑量為250 mg，后有相關(guān)研究認(rèn)為氟維司群存在劑量依賴性。2011年10月26日一項(xiàng)關(guān)于氟維司群用量的國際隨機(jī)、雙盲、平行對(duì)照、多中心、Ⅲ期臨床研究CONFIRM[9]公布了研究結(jié)果。該研究將736例患者隨機(jī)分為氟維司群500 mg組及氟維司群250 mg組，給藥方案分別為氟維司群5 ml×2及氟維司群5 ml×1+外觀完全相同的安慰劑5 ml×1，第1個(gè)月的第0、14、28天，以后每28 d 1次，肌肉注射。分析結(jié)果顯示500 mg組患者較250 mg組PFS顯著延長(zhǎng)，分別為6.5個(gè)月和5.5個(gè)月（HR=0.8；95%CI：0.68～0.94；P=0.006），中位OS分別為26.4和22.3個(gè)月（HR=0.81；95%CI：0.69～0.96；P=0.02），疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)降低近20%，中位緩解持續(xù)時(shí)間分別為16.6個(gè)月和13.9個(gè)月，安全事件兩組無明顯差別。該研究證實(shí)在一線內(nèi)分泌治療后疾病進(jìn)展的絕經(jīng)后激素受體陽性晚期乳腺癌患者，氟維司群500 mg與250 mg相比可降低19%的死亡風(fēng)險(xiǎn)，并提高了4.1個(gè)月的中位OS，整體療效優(yōu)于250 mg，且耐受性良好。也是基于此項(xiàng)研究結(jié)果，氟維司群500 mg應(yīng)用劑量在歐洲和北美被批準(zhǔn)上市。

隨后我國學(xué)者進(jìn)行了一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲的CHINA CONFIRM研究[10]，結(jié)果顯示500 mg組與250 mg組PFS分別為8.0個(gè)月及 4.0個(gè)月（HR = 0.75；95% CI： 0.54～1.03； P=0.078），且500 mg劑量組較250 mg劑量組在客觀有效率（ORR）和臨床獲益率（CBR）上均有所改善，且不增加不良事件的發(fā)生。亞組分析中，經(jīng)AI類治療后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移組，氟維司群500 mg組較250 mg組的PFS差異更為顯著，分別為5.8個(gè)月何2.9個(gè)月，HR為0.65?？偟难芯拷Y(jié)果與國際CONFIRM研究一致，均證實(shí)應(yīng)用氟維司群500 mg比250 mg取得的效果更好，并且相較其他抗雌激素藥物，在經(jīng)AI類治療后的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移患者效果可能更明顯。

2氟維司群用于一線內(nèi)分泌治療研究

早期的FIRST[11] II期臨床研究對(duì)比了氟維司群500 mg和阿那曲唑1 mg作為絕經(jīng)后ER陽性晚期乳腺癌一線內(nèi)分泌治療的療效，結(jié)果顯示，兩組患者死亡率分別為61.8%（氟維司群500 mg，n=63）和71.8%（阿那曲唑，n=74），OS風(fēng)險(xiǎn)比為0.70（P=0.04），中位OS分別為54.1個(gè)月和48.4個(gè)月，組間治療效果分析大致一致，未觀察到新的安全問題。

FALCON研究[12]為基于FIRST的一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、國際，III期臨床研究，該研究入組了462例患者（氟維司群500 mg，n=230，阿那曲唑，n=232），主要研究終點(diǎn)為PFS。結(jié)果顯示氟維司群組與阿那曲唑組中位PFS分別為16.6個(gè)月（95% CI：13.83～20.99）及13.8個(gè)月（95% CI：11.99～16.59）。前者PFS顯著延長(zhǎng)（HR=0.797；95% CI：0.637～0.999；P=0.0486）。氟維司群組最常見的不良反應(yīng)為關(guān)節(jié)痛[（氟維司群組vs阿那曲唑組：17%（38）vs10%（24）]、潮熱[（氟維司群組vs阿那曲唑組：11% （26）vs 10%（24）]。7%的氟維司群組患者及5%的阿那曲唑組患者因不良事件停止用藥。該研究說明，對(duì)于既往未接受過內(nèi)分泌治療的絕經(jīng)后ER陽性局部復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移的乳腺癌患者，氟維司群500 mg可作為內(nèi)分泌治療的一線選擇方案。

3氟維司群與其他藥物聯(lián)用研究

3.1氟維司群與AI聯(lián)用 由于芳香化酶抑制劑可抑制雌激素的生成，而氟維司群可阻斷并下調(diào)雌激素受體，兩者聯(lián)用或可在雌激素作用通路中產(chǎn)生協(xié)同作用。Mehta RS[13]等比較了氟維司群250 mg和阿那曲唑聯(lián)用與阿那曲唑單藥作為一線內(nèi)分泌治療用于絕經(jīng)后激素受體陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌的療效（SWOG 0226）。該研究的主要研究終點(diǎn)為PFS及OS，結(jié)果顯示，聯(lián)合用藥組較單藥組顯著延長(zhǎng)了患者的中位PFS（15.0個(gè)月vs 13.5個(gè)月，HR=0.80；95%CI：0.68～0.94；P=0.007）。最新OS分析中，聯(lián)合用藥組較單藥組顯著改善了患者的總生存（50個(gè)月vs 42個(gè)月，HR=0.82；95%CI：0.69～0.98；P=0.028）。兩組毒性反應(yīng)無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。該研究結(jié)果表明，盡管氟維司群用量低于標(biāo)準(zhǔn)用量，但氟維司群聯(lián)合阿那曲唑療效仍優(yōu)于阿那曲唑單藥。

Bergh J等[14]同樣針對(duì)氟維司群聯(lián)合阿那曲唑的臨床療效開展了一項(xiàng)Ⅲ期臨床研究（FACT），實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)與SWOG 0226相似，分析結(jié)果顯示聯(lián)合用藥組與單藥組的PFS分別為10.8個(gè)月與10.2個(gè)月（P=0.91），OS分別為38.2個(gè)月及37.8個(gè)月（P=1.00），可見氟維司群250 mg與阿那曲唑聯(lián)用相較阿那曲唑單藥治療并沒有提高臨床療效。

Hertz DL等[15]通過藥代動(dòng)力學(xué)分析，研究了氟維司群與阿那曲唑聯(lián)用時(shí)可能存在的藥物相互作用。分析結(jié)果顯示，聯(lián)合用藥組阿那曲唑濃度顯著低于單藥組。說明氟維司群與阿那曲唑聯(lián)用時(shí)存在一個(gè)顯著的藥物相互作用，即聯(lián)合用藥時(shí)氟維司群顯著降低了阿那曲唑的藥物濃度。這種相互作用是否影響兩者聯(lián)用時(shí)的治療效果仍需進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)證實(shí)。

3.2氟維司群與靶向藥物聯(lián)用 大多數(shù)激素受體陽性乳腺癌患者可從一線內(nèi)分泌治療中獲益，但不乏一些患者經(jīng)過一段時(shí)間內(nèi)分泌治療后因疾病進(jìn)展出現(xiàn)耐藥。耐藥的因素很多，部分可能與促進(jìn)乳腺癌腫瘤細(xì)胞增殖的某些基因和活躍因子有關(guān)，如PIK3CA、CDK4/6、ERS1等。因此，氟維司群與相關(guān)靶向藥物聯(lián)合應(yīng)用可能給患者帶來更好的獲益。

2016年2月19日，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了CDK4/6抑制劑帕博西尼與氟維司群聯(lián)合應(yīng)用于內(nèi)分泌治療進(jìn)展后的激素受體陽性HER-2陰性轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者。該決定基于一項(xiàng)對(duì)521名絕經(jīng)前和絕經(jīng)后婦女進(jìn)行的隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的臨床研究（PALOMA-3）。主要研究終點(diǎn)為PFS，中位隨訪時(shí)間為8.9個(gè)月，結(jié)果顯示帕博西尼組較安慰劑組顯著延長(zhǎng)了PFS（9.5個(gè)月及4.6個(gè)月，HR=0.46；95%CI：0.36～0.59；P<0.0001）。該研究證實(shí)氟維司群與帕博西尼聯(lián)用在絕經(jīng)前和絕經(jīng)后婦女中均是一個(gè)有效且安全性良好的治療方案[16-18]。Harbeck N等[19]在PALOMA-3的基礎(chǔ)上進(jìn)一步通過問卷調(diào)查的方式對(duì)兩組患者的生活質(zhì)量進(jìn)行了評(píng)估，結(jié)果表明應(yīng)用氟維司群聯(lián)合帕博西尼相較應(yīng)用氟維司群?jiǎn)嗡庍M(jìn)一步提高了患者的生活質(zhì)量。

另一項(xiàng)關(guān)于CDK4/6抑制劑Abemaciclib與氟維司群聯(lián)用治療既往內(nèi)分泌治療耐藥的激素受體陽性HER-2陰性晚期乳腺癌的Ⅲ期全球多中心雙盲隨機(jī)對(duì)照臨床研究MONARCH2[20]也于今年公布了研究結(jié)果。該研究共納入了669例符合條件的患者入組，并隨機(jī)分為氟維司群+Abemaciclib組（n=446）與氟維司群+安慰劑組（n=223），主要研究終點(diǎn)為PFS，次要研究終點(diǎn)有OS、ORR、CBR、生活質(zhì)量以及安全性。結(jié)果顯示靶向聯(lián)合治療組相較氟維司群?jiǎn)嗡幗M顯著延長(zhǎng)了PFS（中位PFS：16.4個(gè)月vs9.3個(gè)月，HR=0.553；95%CI：0.449～0.681；P<0.001），客觀緩解率也在聯(lián)合治療組獲得顯著提高（總體ORR：35.2%vs16.1%；可測(cè)量病灶ORR：48.1%vs21.3%）。聯(lián)合用藥組與單藥組的不良反應(yīng)發(fā)生率比較為：腹瀉（86.4%vs24.7%）、中性粒細(xì)胞減少 （46.0%vs4.0%）、惡心 （45.1%vs22.9%）以及疲勞 （39.9%vs26.9%）。從該研究結(jié)果看出，靶向聯(lián)合治療顯著延長(zhǎng)了患者的PFS，提高了客觀緩解率。另一方面也可看出，對(duì)于一線內(nèi)分泌治療耐藥的患者，即使應(yīng)用氟維司群?jiǎn)嗡幹委?，也可使患者的中位PFS達(dá)到9.3個(gè)月。需要注意的是，氟維司群與靶向聯(lián)合治療給患者帶來臨床獲益的同時(shí)也顯著增加了不良反應(yīng)的發(fā)生率，臨床應(yīng)用中應(yīng)權(quán)衡利弊綜合考慮。基于此，Abemaciclib于今年獲得美國FDA批準(zhǔn)上市，可單獨(dú)也可與氟維司群聯(lián)合應(yīng)用治療激素受體陽性HER-2陰性晚期復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者。

磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）信號(hào)通路的激活是發(fā)生內(nèi)分泌治療耐藥的一個(gè)因素，BELL2-2[21]是一項(xiàng)全球隨機(jī)雙盲安慰劑對(duì)照的Ⅲ臨床研究，評(píng)估了PI3K激酶抑制劑Buparlisib聯(lián)合氟維司群對(duì)比氟維司群?jiǎn)嗡幍寞熜Ъ鞍踩?。最終有1147名患者被隨機(jī)分為氟維司群+Buparlisib（n=576）及氟維司群+安慰劑（n=571）兩組。主要研究終點(diǎn)為PFS，聯(lián)合用藥組與單藥組分別為6.9個(gè)月和5.0個(gè)月（HR=0.78；95%CI：0.67～0.89；一側(cè)P=0.00021）。在已知PI3K狀態(tài)的患者（n=851）中，聯(lián)合用藥組VS單藥組的中位PFS為6.8個(gè)月VS 4.5個(gè)月（HR=0.80；95%CI：0.68～0.94；一側(cè)P=0.0033）。在PI3K通路激活組（n=372），兩組中位PFS為6.8個(gè)月VS 4.0個(gè)月（HR=0.76；95%CI：0.60～0.97；一側(cè)P=0.014），無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。聯(lián)合用藥組與單藥組最常見的3～4級(jí)不良反應(yīng)比較：丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶水平升高（25% vs 1%），天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶水平增高（18% vs 3%），高血糖癥（25% vs <1%）以及皮疹（8% vs 0）。Buparlisib組的嚴(yán)重不良事件發(fā)生率與安慰劑組相比為23%vs16%。氟維司群與PI3K抑制劑聯(lián)合用藥確實(shí)能延長(zhǎng)患者的PFS，但藥物聯(lián)用時(shí)不可忽略的毒性作用也顯著增加，仍需進(jìn)一步研究來改善患者對(duì)該治療方案的耐受性。

Martín M等[22]評(píng)估了內(nèi)分泌治療與貝伐單抗靶向治療聯(lián)合應(yīng)用作為絕經(jīng)后激素受體陽性HER-2陰性晚期乳腺癌患者的一線內(nèi)分泌治療的療效（LEA）。入組氟維司群或來曲唑單藥組（n=184）及氟維司群或來曲唑+貝伐單抗組 （n=190）中位PFS為14.4個(gè)月vs 19.3個(gè)月（HR=0.83；95% CI：0.65～1.06；P=0.126）。ORR、CBR、RD分別為22%與41%（P<0.001），67%與77%（P=0.041），13.3個(gè)月與17.6個(gè)月（P=0.434）。結(jié)果顯示內(nèi)分泌藥物與貝伐單抗聯(lián)合應(yīng)用并未顯著延長(zhǎng)患者的PFS。聯(lián)合用藥組顯著升高的3～4級(jí)不良反應(yīng)有高血壓、轉(zhuǎn)氨酶升高和蛋白尿。

另外有關(guān)氟維司群與其他靶向藥物聯(lián)用，如Musolino A等[23]對(duì)氟維司群與多韋替尼聯(lián)用、Addison CL[24]對(duì)氟維司群與凡德替尼聯(lián)用（OCOG ZAMBONEY）以及SAKK 21/08[25]中Zaman K等對(duì)氟維司群與司美替尼聯(lián)用的臨床研究中，聯(lián)合用藥組與氟維司群?jiǎn)嗡幗M的PFS及OS等均無顯著差異，聯(lián)合用藥未給患者帶來更多的獲益。

4影響氟維司群療效的相關(guān)因素研究

JBCRG-C06 Safari[26]是一項(xiàng)回顧性分析影響氟維司群治療晚期乳腺癌患者的TTF（腫瘤治療失敗時(shí)間）相關(guān)因素的研究。共有1031例符合條件可評(píng)價(jià)療效的患者，其中氟維司群500 mg作為一線治療的占2.0%、二線治療占22.7%、三線治療占26.7%、四線及以上治療的占48.6%。中位TTF為5.4個(gè)月。多變量分析顯示，氟維司群500 mg治療線數(shù)（一線和二線治療vs三線治療vs四線及以上治療；HR= 0.80，95%CI：0.74～0.86，P<0.001）、從確診到氟維司群開始使用時(shí)間越長(zhǎng)（≥3年vs <3年；HR=0.60， 95%CI：0.51～0.70，P<0.001）、晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者未接受姑息化療（無vs有； HR=0.69， 95%CI：0.60～0.80， P<0.001）均與TTF明顯延長(zhǎng)相關(guān)。研究顯示，越早線數(shù)應(yīng)用氟維司群500 mg、未接受姑息化療以及從確診到使用氟維司群時(shí)間越長(zhǎng)，TTP越長(zhǎng)。

5總結(jié)與展望

氟維司群用于治療絕經(jīng)后激素受體陽性晚期乳腺癌具有良好的療效，氟維司群500 mg相較250 mg更具優(yōu)勢(shì)，且不增加安全問題，故臨床上更推薦應(yīng)用500 mg劑量氟維司群。相較其他抗雌激素藥物，在經(jīng)AI類治療后的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移患者接受氟維司群治療后療效可能更明顯。國際及國內(nèi)CONFIRM研究均證實(shí)對(duì)于既往未接受過內(nèi)分泌治療的絕經(jīng)后激素受體陽性局部復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移的乳腺癌患者，氟維司群500 mg可作為內(nèi)分泌治療的一線選擇方案。而氟維司群與阿那曲唑聯(lián)用作為一線治療方案的療效仍存在爭(zhēng)議，有待進(jìn)一步臨床研究證實(shí)。氟維司群與靶向藥物帕博西尼、Abemaciclib及PI3K抑制劑聯(lián)合用藥均觀察到了臨床療效，但聯(lián)合用藥時(shí)存在不可忽略的安全問題，仍需大量實(shí)驗(yàn)研究改善患者對(duì)聯(lián)合用藥的耐受性。

氟維司群正在奠定其在激素受體陽性晚期乳腺癌內(nèi)分泌治療中的地位，隨著越來越多一線治療、聯(lián)合用藥及療效安全問題等相關(guān)臨床研究的開展，其臨床適應(yīng)癥也在不斷擴(kuò)大。未來氟維司群在乳腺癌內(nèi)分泌治療中的地位或?qū)⒉豢扇〈?/p>

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收稿日期：2018-5-19；修回日期：2018-6-5

編輯/李樺