李寧，高嶺，孟丹丹，弋振營，張紅蕊，徐志巧

開封市中心醫(yī)院腫瘤診療中心，河南 開封4750010

食管癌是常見的一種消化道惡性腫瘤，其發(fā)病率和病死率均較高，是影響人類健康的重要疾病[1]。早期食管癌以手術(shù)治療為主，而放療及化療是Ⅲ～Ⅳ期食管癌的主要治療方式。由于進(jìn)食困難、放射損傷及化療藥物引起的不良反應(yīng)，接受同步放化療的食管癌患者存在不同程度的營養(yǎng)不良，影響了患者機(jī)體的免疫功能及治療效果，降低了其生活質(zhì)量[2-3]。腸內(nèi)營養(yǎng)是目前常用的營養(yǎng)支持治療，采用腸內(nèi)營養(yǎng)管將營養(yǎng)液輸注至屈氏韌帶水平腸管，可以達(dá)到補(bǔ)充機(jī)體能量及營養(yǎng)素的作用[4-5]。本研究對早期腸內(nèi)營養(yǎng)治療對食管癌患者同步放化療過程中營養(yǎng)狀態(tài)、免疫功能及治療效果進(jìn)行探討，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2013年6月至2017年6月開封市中心醫(yī)院腫瘤診療中心收治的Ⅲ～Ⅳ期食管癌患者的病歷資料。根據(jù)營養(yǎng)治療方法不同將患者分為觀察組和對照組。納入標(biāo)準(zhǔn)：①均為Ⅲ～Ⅳ期食管癌患者；②初次就診，均未接受手術(shù)治療及放化療；③年齡﹤80歲；④卡氏（KPS）評分≥70分；⑤符合2015年《食管癌放療患者腸內(nèi)營養(yǎng)專家共識》中腸內(nèi)營養(yǎng)適應(yīng)證[6]；⑥病歷資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并肝臟及顱內(nèi)轉(zhuǎn)移者；②消化道先天畸形者；③急性感染；④消化道梗阻；⑤胃腸道功能不全；⑥嚴(yán)重肝腎功能不全及心肺功能不全；⑦凝血功能異常；⑧近6個(gè)月內(nèi)心肌梗死及腦卒中者。根據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，本研究共納入Ⅲ～Ⅳ期食管癌患者90例。其中觀察組45例，男25例，女20例；年齡41～75歲，平均（62.7±9.2）歲；臨床分期：Ⅲ期39例，Ⅳ期6例；病理類型：鱗癌43例，腺癌2例。對照組45例，男21例，女24例；年齡40～77歲，平均（63.5±10.8）歲；臨床分期：Ⅲ期40例，Ⅳ期5例；病理類型：鱗癌42例，腺癌3例。兩組患者的性別、年齡、臨床分期及病理類型比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P﹥0.05），具有可比性。

1.2 治療方法

1.2.1 化療 兩組患者均采用順鉑+氟尿嘧啶+亞葉酸鈣方案化療，具體方案：第1～2天順鉑，30 mg/m2，加至500 ml生理鹽水中，靜脈滴注；第1～5天氟尿嘧啶，400 mg/m2，靜脈泵入6 h/d；第1～5天亞葉酸鈣，200 mg/d，加至250 ml生理鹽水中，靜脈滴注。每4周為1個(gè)周期，共接受2個(gè)周期化療。

1.2.2 放療 采用調(diào)強(qiáng)適形放射治療（intensitymodulated radiation therapy，IMRT）技術(shù)，放療設(shè)備選擇Varian 23EX直線加速器，應(yīng)用6MV-X線?；颊呷⊙雠P位雙手上舉至頭頂，體部熱熔膜固定，在平靜呼吸下經(jīng)計(jì)算機(jī)斷層掃描（computed tomography，CT）定位增強(qiáng)掃描，掃描層厚為5 mm，掃描范圍自胸廓入口至腎上腺水平，包括全部肺組織、縱隔、心臟、胸部椎體等。掃描數(shù)據(jù)經(jīng)光纖傳輸至TPS工作站，放療醫(yī)師根據(jù)患者胸部CT或正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層顯像（positron emission tomography and computed tomography，PET-CT）等影像資料勾畫靶區(qū)。大體腫瘤體積（gross tumor volume，GTV）為參考鋇餐、胃鏡或者PET-CT檢查結(jié)果，結(jié)合CT影像上顯示食管壁厚度﹥0.5 cm的區(qū)域；臨床靶區(qū)體積（clinical target volume，CTV）為GTV前后左右外擴(kuò)0.5 cm，上下兩端外擴(kuò)2.0 cm；計(jì)劃靶區(qū)體積（planning target volume，PTV）為CTV前后左右外擴(kuò)0.5 cm，上下兩端外擴(kuò)1.0 cm。物理師根據(jù)放療處方要求制定治療計(jì)劃，處方劑量60～66 Gy/30～33 f，單次劑量2 Gy，每天1次，每周5次。要求95%PTV體積接受﹥100%的處方劑量照射，脊髓﹤40 Gy，全肺V20≤25%，V30≤18%，心臟平均劑量≤30 Gy。治療計(jì)劃經(jīng)放療主任醫(yī)師審核及驗(yàn)證后開始治療，全部患者均順利完成放射治療。

1.2.3 營養(yǎng)治療 觀察組患者采用腸內(nèi)營養(yǎng)治療，常規(guī)留置腸內(nèi)營養(yǎng)管，根據(jù)患者的實(shí)際情況，由營養(yǎng)科醫(yī)師制定營養(yǎng)計(jì)劃，采用腸內(nèi)營養(yǎng)泵控制腸內(nèi)營養(yǎng)液用量及輸注速度，腸內(nèi)營養(yǎng)液采用腸內(nèi)營養(yǎng)乳劑（每瓶 500 ml，500 kcalth，1 calth=4.1840 J），滿足患者35 kcalth（/kg·d）的能量需求。對照組患者采用常規(guī)方法治療，對于能經(jīng)口進(jìn)食者采用常規(guī)飲食，對常規(guī)飲食受到嚴(yán)重影響者，采用靜脈營養(yǎng)支持，包括氨基酸、葡萄糖、脂肪乳及微量元素。

1.3 觀察指標(biāo)

檢測并比較兩組患者治療前后的營養(yǎng)指標(biāo)、免疫狀態(tài)及近期治療效果。其中營養(yǎng)指標(biāo)包括白蛋白（albumin，ALB）、前清蛋白（prealbumin，PA）及轉(zhuǎn)鐵蛋白（transferrin，TF）。免疫指標(biāo)包括 CD3+、CD4+、CD8+及CD4+/CD8+水平。近期療效評價(jià)參照1979年WHO實(shí)體瘤療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)：完全緩解（CR），輔助檢查顯示病灶完全消失，維持至少4周；部分緩解（PR），病灶縮小最大徑及其最大垂直直徑的乘積縮小≥50%，維持至少4周；穩(wěn)定（SD），病灶最大徑及其最大垂直直徑的乘積縮小﹤50%，或增大﹤25%，維持至少4周；進(jìn)展（PD），出現(xiàn)新發(fā)病灶，或病灶最大徑及其最大垂直直徑的乘積增大≥25%。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 13.0統(tǒng)計(jì)軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較采用重復(fù)測量方差分析及t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)，等級有序分類變量采用秩和檢驗(yàn)。以P﹤0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 治療前后營養(yǎng)指標(biāo)的比較

治療前至治療后1個(gè)月，對照組患者的PA、TF水平均呈下降趨勢，組內(nèi)比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F=20.18，21.08，P﹤0.05）；觀察組患者的ALB、PA及TF水平均呈先下降后上升趨勢，但組內(nèi)比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P﹥0.05）。兩組患者的PA、TF水平比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F組間=3.66、4.22，P組間﹤0.05）；不同時(shí)間點(diǎn)（治療前、治療后1周、治療后2周、治療后1月）的PA、TF水平比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F時(shí)間=4.18、4.38，P時(shí)間﹤0.05）；組別與時(shí)間存在交互作用（F交互=4.65、5.74，P交互﹤0.05）。兩組患者的ALB水平在組間、不同時(shí)間點(diǎn)間、組間·不同時(shí)點(diǎn)間比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P﹥0.05）。（表1）

表1 治療前后兩組患者的ALB、PA、TF水平（g/L，±s）

表1 治療前后兩組患者的ALB、PA、TF水平（g/L，±s）

治療后2周30.9±7.5 32.1±8.4治療后1月29.5±7.9 32.8±9.5治療后1周31.4±8.5 31.8±9.5治療前34.5±9.3 33.6±9.5 PA治療后2周0.21±0.06 0.28±0.09治療后1月0.19±0.05 0.30±0.10組別對照組（n=45）觀察組（n=45）組別對照組（n=45）觀察組（n=45）組別對照組（n=45）觀察組（n=45）TF治療前1.99±0.67 1.96±0.71治療后1周1.48±0.46 1.50±0.49治療后2周1.36±0.34 1.78±0.61治療后1月1.21±0.45 1.89±0.69 ALB治療前0.31±0.11 0.32±0.12治療后1周0.24±0.08 0.25±0.08

2.2 治療前后CD 3+、CD 4+、CD 8+、CD 4+/CD 8+水平的比較

治療后，對照組患者的CD4+、CD4+/CD8+水平均明顯低于本組治療前，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=2.63、2.12，P﹤0.05）。治療后，觀察組患者的CD4+、CD4+/CD8+均較本組治療前降低，但差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P﹥0.05）。治療后，觀察組患者的CD4+、CD4+/CD8+水平均高于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=2.20、2.01，P﹤0.05）。（表2）

表2 兩組治療前后CD 3+、CD 4+、CD 8+及CD 4+/CD 8+水平的比較（±s）

表2 兩組治療前后CD 3+、CD 4+、CD 8+及CD 4+/CD 8+水平的比較（±s）

注：a與本組治療前比較，P＜0.05；b與治療后對照組比較，P＜0.05

組別對照組（n=45）觀察組（n=45）組別對照組（n=45）觀察組（n=45）CD3+（%）治療前67.6±20.6 66.4±19.5 CD8+（%）治療前29.9±9.9 29.4±8.3治療后62.3±18.6 64.6±17.7治療后38.6±14.5a 45.6±15.7b治療后27.2±8.5 28.7±9.6 CD4+（%）治療前47.5±17.5 47.5±17.3 CD4+/CD8+治療前1.6±0.4 1.6±0.6治療后1.4±0.4a 1.6±0.4b

2.3 近期療效的比較

治療1個(gè)月后，觀察組患者的治療效果優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z=2.07，P﹤0.05）。（表3）

表3 兩組患者的近期療效[ n（%）]

3 討論

食管癌本身及抗腫瘤治療均能夠引起患者營養(yǎng)不良?；颊叨啻嬖诓煌潭鹊倪M(jìn)食障礙，其熱量、蛋白質(zhì)、脂肪及維生素等攝入不足，造成營養(yǎng)不良[7-8]。Ⅲ～Ⅳ期食管癌患者多采用同步放化療治療，但治療相關(guān)不良反應(yīng)進(jìn)一步加重了患者營養(yǎng)不良的程度，影響患者的治療效果及生活質(zhì)量[9-10]。放射治療可以直接或間接地?fù)p傷患者的咽部、食管黏膜及胃黏膜，影響經(jīng)口攝入食物。化療藥物的毒性作用一方面會直接損傷機(jī)體正常細(xì)胞，另一方面還會引起消化道癥狀，進(jìn)而影響食物攝入，影響機(jī)體營養(yǎng)狀態(tài)[11]。

機(jī)體的營養(yǎng)狀態(tài)會影響患者的放化療效果，當(dāng)患者存在嚴(yán)重營養(yǎng)不良時(shí)，其可耐受的放射劑量降低，機(jī)體不良反應(yīng)加重。有研究表明，營養(yǎng)支持治療能夠提高食管癌患者同步放化療的依從性及順應(yīng)性[12]。而腸內(nèi)營養(yǎng)治療是目前臨床應(yīng)用效果最好的營養(yǎng)治療方法之一。與腸外營養(yǎng)治療比較，腸內(nèi)營養(yǎng)治療可將混合營養(yǎng)液通過腸內(nèi)營養(yǎng)管送達(dá)十二指腸及空腸，符合腸道消化的生理過程，可以有效地維持和保護(hù)腸道生理功能及屏障作用[13-15]。相關(guān)研究表明，腸內(nèi)營養(yǎng)治療能夠促進(jìn)胃腸道相關(guān)激素的合成和釋放，維持腸道血液供應(yīng)，促進(jìn)腸道黏膜屏障功能，維持胃腸道內(nèi)、外分泌功能[16]。腸內(nèi)營養(yǎng)液含有適當(dāng)比例的糖類、蛋白質(zhì)、脂肪、維生素，為患者提供足夠的熱量及營養(yǎng)素，糾正營養(yǎng)不良造成的負(fù)氮平衡[17]。血清ALB能夠反映患者的營養(yǎng)狀態(tài)，與肝臟合成功能及機(jī)體攝入有關(guān)。還有研究顯示，ALB水平與食管癌患者的生存率相關(guān)，低水平ALB會增加患者的病死率[18]。但也有研究指出[19]，ALB的半衰期長達(dá)21天，因此其并非一個(gè)可靠的反映營養(yǎng)不良的短期指標(biāo)。本研究中，兩組患者的ALB水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P﹥0.05），可能與隨訪時(shí)間較短有關(guān)。PA及TF均是能較敏感反映機(jī)體營養(yǎng)狀態(tài)的指標(biāo)，本研究結(jié)果顯示，治療前至治療后1月，對照組患者的PA及TF水平均呈下降趨勢，而觀察組患者的PA及TF水平均呈先下降后上升趨勢，且兩組患者的PA及TF水平在組間、不同時(shí)點(diǎn)間、組間·不同時(shí)點(diǎn)間比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P﹤0.05），提示腸內(nèi)營養(yǎng)治療能夠改善患者的營養(yǎng)狀態(tài)。在放化療治療過程中，患者機(jī)體免疫功能受到抑制，表現(xiàn)為CD4+T細(xì)胞減少，NK細(xì)胞活性降低。營養(yǎng)支持治療在改善機(jī)體營養(yǎng)狀態(tài)的同時(shí)，也能夠改善患者機(jī)體免疫狀態(tài)，本研究結(jié)果顯示，觀察組患者治療后CD4+、CD4+/CD8+水平均高于對照組，提示采用早期腸內(nèi)營養(yǎng)治療能夠明顯改善食管癌患者同步放化療過程中相關(guān)免疫細(xì)胞水平，從而保護(hù)機(jī)體的免疫功能。相關(guān)研究顯示，食管癌對同步放化療的反應(yīng)性較高，可達(dá)80%～90%[20]。而本研究結(jié)果表明，在短期療效方面，觀察組患者的治療效果優(yōu)于對照組，提示有效的營養(yǎng)支持治療能夠提高同步放化療的效果。

綜上所述，在Ⅲ～Ⅳ期食管癌患者同步放化療中，早期采用腸內(nèi)營養(yǎng)治療能夠改善患者的營養(yǎng)狀態(tài)及免疫功能，并提高短期療效，具有較高的臨床應(yīng)用價(jià)值。