羅招凡 鄧紹團 牛詩瓊 周家寶 李田

宮頸上皮內(nèi)瘤變(cervicalintraepithelialneoplasm, CIN)是與子宮頸浸潤癌密切相關(guān)的一組子宮頸病變, 通常高級別的CIN極易發(fā)生癌變, 但低級別CIN可自然消退, 被視為癌前病變。目前, 環(huán)形電切除術(shù)(loop electrosurgical excision procedure, LEEP)已成為CIN的主要治療手段, 但術(shù)后仍存在一定比例的病變殘留或復(fù)發(fā)［1-3］, 發(fā)展成宮頸浸潤癌的風(fēng)險明顯高于普通人群, 因此, 探尋CIN術(shù)后殘留或復(fù)發(fā)的早期預(yù)測因子成為防止CIN癌變的關(guān)鍵；另外, LEEP后的殘留或復(fù)發(fā)還受到多種因素的影響［4-6］, 如能早期篩選出高危人群進行有針對性的預(yù)防, 將有助于減低CIN惡變的風(fēng)險。因此, 本研究對2011年1月~2014年8月在中山大學(xué)孫逸仙紀念醫(yī)院診治的139例CIN的臨床、病理及隨訪資料進行回顧性分析, 旨在探討CIN患者LEEP后殘留或復(fù)發(fā)的實驗室特征及危險因素, 為進一步臨床診治提供參考依據(jù)。具體報告如下。

1 資料與方法

1. 1 一般資料 選取2011年1月~2014年8月在中山大學(xué)孫逸仙紀念醫(yī)院就診的139例CIN患者為研究對象, 年齡22~69歲, 平均年齡(40.19±11.19)歲, 均經(jīng)宮頸細胞學(xué)和宮頸組織病理學(xué)確診, 其中CINⅠ級14例, CINⅡ級38例,CINⅢ級 87例, 行LEEP, 術(shù)后根據(jù)美國陰道鏡檢查和宮頸病理學(xué)會(ASCCP)2006年CIN處理指南推薦的隨訪方法進行隨訪, 每6個月進行門診復(fù)查, 隨訪時間至少24個月, 將術(shù)后6個月內(nèi)組織學(xué)證實CIN病變定義為殘留, 術(shù)后6個月后組織學(xué)證實CIN定義為復(fù)發(fā)。

1. 2 方法 收集139例患者詳細臨床及病理學(xué)資料, 包括年齡、病變程度、切緣情況、HPV持續(xù)感染、HPV多重感染、妊娠次數(shù)、人工流產(chǎn)及剖宮產(chǎn), 術(shù)后 6、12、18、24個月進行HPV基因分型檢測(潮州凱普公司快速導(dǎo)流雜交法)、陰道鏡、病理學(xué)活檢以診斷是否殘留或復(fù)發(fā), 回顧性分析LEEP后2年內(nèi)病變殘留或復(fù)發(fā)的相關(guān)因素。HPV任何1種陽性均定為HPV陽性, 連續(xù)≥2次檢測到同一類型的HPV DNA即稱之為持續(xù)感染。

1. 3 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS22.0統(tǒng)計學(xué)軟件進行數(shù)據(jù)統(tǒng)計分析。計數(shù)資料以率(%)表示, 采用χ2檢驗；相關(guān)性采用Logistic回歸分析。P＜0.05表示差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2. 1 CIN患者LEEP前后HPV感染率比較 接受LEEP的CIN患者139例, 術(shù)前131例感染HPV, 感染率為94.24%(131/139)；術(shù)后6個月隨診監(jiān)測, HPV陽性患者75例, 感染率為53.96%；LEEP前后HPV感染率比較, 差異有統(tǒng)計學(xué)意義 (P＜0.05)。見表 1。

2. 2 LEEP后6個月HPV持續(xù)感染與病灶殘留或復(fù)發(fā)的關(guān)系 139例接受LEEP的CIN患者, 經(jīng)病理檢查與陰道鏡檢查確認病灶殘留34例, 復(fù)發(fā)27例, 消退78例；術(shù)后6個月HPV持續(xù)感染率46.76%(65/139)；CIN殘留或復(fù)發(fā)的HPV持續(xù)陽性率與消退比較, 差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。術(shù)后6個月HPV持續(xù)陽性指標預(yù)測CIN殘留或復(fù)發(fā)的靈敏度為90.16% (55/61)。見表 2。

2. 3 CIN患者 LEEP術(shù)后殘留或復(fù)發(fā)的相關(guān)因素單因素分析 將年齡、病變程度、切緣情況、HPV持續(xù)感染、HPV多重感染、妊娠次數(shù)、人工流產(chǎn)及剖宮產(chǎn)臨床資料進行分析,其中年齡、病變程度、HPV持續(xù)感染、切緣陽性與LEEP后CIN殘留或復(fù)發(fā)有關(guān)(P<0.05)。見表3。

2. 4 CIN患者LEEP 術(shù)后殘留或復(fù)發(fā)的相關(guān)因素多因素分析 將上述差異有統(tǒng)計意義的單因素分析中的相關(guān)變量作為自變量分別賦值, 以術(shù)后殘留及復(fù)發(fā)作為因變量, 帶入多因素條件 Logistic回歸模型, 得出切緣陽性、HPV持續(xù)感染是CIN患者LEEP后殘留或復(fù)發(fā)的獨立危險因素(P＜0.05)。見表4。

表1 139例患者宮頸LEEP前后HPV感染率比較(n, %)

表2 HPV持續(xù)感染與CIN殘留或復(fù)發(fā)的關(guān)系(n, %)

表 3 139例CIN患者LEEP 后殘留或復(fù)發(fā)的關(guān)系

表4 139例CIN患者LEEP 術(shù)后殘留或復(fù)發(fā)的相關(guān)因素多因素分析

3 討論

CIN與宮頸浸潤癌密切相關(guān), 如能早期診斷和治療可以有效阻止癌變發(fā)生和降低宮頸癌發(fā)病率, 目前對于高級別CIN患者的治療推薦采取宮頸錐切, 其中LEEP的應(yīng)用使得宮頸錐切的操作更為快捷、出血少、恢復(fù)快, 是首選的手術(shù)方式, 但由于宮頸病變程度較嚴重、年齡較大、免疫力較差等各種因素, 可使CIN患者LEEP后仍存在病灶殘留或復(fù)發(fā)的風(fēng)險［7-9］, 對此部分患者如能盡早識別及鑒別出相關(guān)危險因素可以作為預(yù)防及篩查高危人群的有效手段。

許多研究表明, 高危型HPV生殖道感染是誘發(fā)CIN進而發(fā)展為宮頸癌的重要生物學(xué)病因［10,11］, Bekkers等［12］報道高危型HPV(HR-HPV)持續(xù)感染者患CINⅢ的風(fēng)險增加100~300倍, 本研究結(jié)果顯示接受LEEP術(shù)的139例CIN患者, 術(shù)前HPV感染率為94.24%, 與術(shù)后感染率53.96%比較,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05), 提示HPV感染與CIN密切相關(guān),且LEEP術(shù)可清除HPV, 中斷感染細胞的惡性轉(zhuǎn)化。另外國內(nèi)郭彥蓉等［13］報道CIN患者復(fù)發(fā)、殘留的發(fā)生率為43.00%,且術(shù)后高載量的HR-HPV與CIN預(yù)后存在顯著相關(guān)性, 與此結(jié)果相類似, 本文中139例接受LEEP的CIN患者, 經(jīng)病理檢查與陰道鏡檢查確認病灶殘留或復(fù)發(fā)例數(shù)61例, 陽性率為43.88%, 且CINⅢ患者殘留或復(fù)發(fā)率更是高達52.87%,主要考慮為鱗狀上皮不典型增生細胞異形性增加, 可能累及到全層, 手術(shù)切除可能無法徹底清除病灶, 從而導(dǎo)致殘留或復(fù)發(fā)；此外, HPV檢測對預(yù)測術(shù)后殘留及復(fù)發(fā)有較高的敏感性, Mikolajczyk等［14］對107例CIN患者術(shù)后進行了14個月的嚴密隨訪, 發(fā)現(xiàn)HPV檢測對評估CIN復(fù)發(fā)的敏感率為100.00%, 本研究CIN患者術(shù)后6個月HPV持續(xù)感染率為46.76%, 其預(yù)測CIN殘留或復(fù)發(fā)的靈敏度可達90.16%, 與上述研究結(jié)果相近, 從而提示HPV持續(xù)感染是LEEP后復(fù)發(fā)的高危因素之一, 因此, 術(shù)后進行HPV感染的持續(xù)監(jiān)控有助于預(yù)測CIN患者LEEP后病灶殘存情況, 警示CIN的復(fù)發(fā), 可作為一項重要的術(shù)后隨訪指標。

CIN患者LEEP后復(fù)發(fā)的高危因素包括：年齡≥50歲、術(shù)后6個月HPV感染、切緣陽性、宮頸腺體累及、人類免疫缺陷病毒(HIV)感染等［15］, 本研究對影響CIN患者LEEP后殘留或復(fù)發(fā)的相關(guān)因素進行單因素分析, 結(jié)果顯示不同年齡、不同病變程度、HPV持續(xù)感染有否、是否切緣陽性之間差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05), 其中HPV持續(xù)感染陽性、切緣陽性、年齡≥50歲、CINⅢ患者復(fù)發(fā)率更高, 表明CIN患者LEEP后復(fù)發(fā)與年齡大小、病變程度、HPV感染、病理學(xué)特征等多方面因素有關(guān), 是多因素共同作用的結(jié)果。Brotherton等［16］的研究認為, 年齡≥50歲患者其CIN術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險是<50歲患者的3.25倍。本研究結(jié)果顯示, ≥50歲的年齡段中殘留或復(fù)發(fā)率78.95%明顯大于總的復(fù)發(fā)率(43.88%), 提示年齡偏大進入絕經(jīng)期后, 隨著雌激素撤退, 對女性生殖系統(tǒng)的保護作用減弱可能增加了HPV感染率導(dǎo)致CIN 復(fù)發(fā), 而<40歲年齡段的CIN患者殘留或復(fù)發(fā)率低, 說明年齡與CIN術(shù)后發(fā)生呈密切相關(guān)。另外切緣陽性和HPV持續(xù)感染均為CIN術(shù)后復(fù)發(fā)的獨立危險因素, 國內(nèi)吳瑾等［17］研究結(jié)果認為,切緣陽性CIN患者術(shù)后復(fù)發(fā)率顯著高于切緣陰性患者, 且為CIN 術(shù)后復(fù)發(fā)的獨立危險因素, 本研究結(jié)果與之相類似；此外楊越波等［18］研究發(fā)現(xiàn), HR-HPV感染是CIN術(shù)后預(yù)后不良的獨立危險因素, 本研究的多因素分析結(jié)果顯示, CIN術(shù)后復(fù)發(fā)的危險程度依次是術(shù)后HPV持續(xù)感染及切緣陽性, 具有上述獨立危險因素的患者是CIN術(shù)后復(fù)發(fā)的高危人群。

綜上所述, HPV感染在LEEP后CIN患者的發(fā)生、發(fā)展和復(fù)發(fā)等過程中都起到了重要的促進作用, 并與其他危險因素一起與CIN預(yù)后緊密相關(guān), 監(jiān)測HPV持續(xù)感染, 盡早干預(yù)治療是CIN及宮頸癌防治的關(guān)鍵步驟。LEEP后6個月存在HPV持續(xù)感染或者切緣陽性的CIN患者必須做好定期復(fù)查和隨訪, 以減少復(fù)發(fā)率。