李 霞 鄭顯蘭 沈 巧 林 紫

(重慶醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院護(hù)理部，兒童發(fā)育疾病研究教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室；兒童發(fā)育重大疾病國(guó)家國(guó)際科技合作基地；兒科學(xué)重慶市重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，重慶 400014)

兒童扁桃體切除術(shù)是兒科常見(jiàn)手術(shù)之一，常合并腺樣體切除術(shù)，術(shù)后患兒的疼痛及焦慮嚴(yán)重影響患兒睡眠、進(jìn)食及日常生活，常出現(xiàn)行為問(wèn)題，嚴(yán)重時(shí)甚至延長(zhǎng)住院時(shí)間[1,2]。Power等[3]的研究表明，73%的患兒在出院后兩天行為問(wèn)題增多，在術(shù)后幾周，患兒疼痛發(fā)生率依舊很高，行為問(wèn)題仍然存在。因此，亟需緩解患兒的疼痛和焦慮，以提高病人健康水平。

盡管目前已有大量研究探討扁桃體切除術(shù)后最有效的鎮(zhèn)痛藥物，但仍沒(méi)有最佳鎮(zhèn)痛方案的共識(shí)。臨床上用于扁桃體術(shù)后鎮(zhèn)痛的藥物包括非甾體抗炎藥、阿片類(lèi)藥物和局麻類(lèi)藥物，但是，非甾體抗炎藥對(duì)扁桃體術(shù)后出血的影響、阿片類(lèi)藥物的依賴(lài)性及藥物副反應(yīng)以及局麻類(lèi)藥物的毒性作用，使得扁桃體切除術(shù)后鎮(zhèn)痛藥物的選擇一直未有定論。國(guó)外學(xué)者已經(jīng)開(kāi)始制定相關(guān)指南指導(dǎo)扁桃體切除術(shù)后鎮(zhèn)痛用藥[4]；國(guó)內(nèi)還未有相關(guān)指南或指南制定的相關(guān)報(bào)道，尚無(wú)研究表明哪種藥物最安全有效減輕患兒疼痛，各類(lèi)鎮(zhèn)痛藥物（如曲馬多、芬太尼、氟比洛芬酯、酮咯酸氨丁三醇、帕瑞昔布鈉、利多卡因、羅哌卡因等）均在臨床上使用。但是，是否存在某種或某幾種藥物的鎮(zhèn)痛效果優(yōu)于其他藥物，還需繼續(xù)探討分析。網(wǎng)狀Meta分析將直接比較與間接比較相結(jié)合，提供一種同時(shí)比較多種干預(yù)措施的方法。本文旨在通過(guò)網(wǎng)狀Meta分析的方法，確定最有效的扁桃體切除術(shù)后鎮(zhèn)痛藥物，為臨床兒童扁桃體切除術(shù)后鎮(zhèn)痛用藥提供參考。

方 法

1.納入排除標(biāo)準(zhǔn)

根據(jù)PICOS原則，制定了納入、排除標(biāo)準(zhǔn)。納入標(biāo)準(zhǔn)：①研究類(lèi)型：隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)；②研究對(duì)象：扁桃體或腺樣體切除術(shù)后的兒童；③干預(yù)措施：試驗(yàn)組采用一種單一藥物鎮(zhèn)痛，對(duì)照組采用安慰劑或其他鎮(zhèn)痛方式或藥物鎮(zhèn)痛，給藥方式限制為局部給藥或靜脈給藥；④結(jié)局指標(biāo)：疼痛評(píng)分（不限制所使用的疼痛評(píng)估量表類(lèi)型）。排除標(biāo)準(zhǔn)：①數(shù)據(jù)不全的研究；②無(wú)結(jié)局指標(biāo)的研究

2.檢索策略

檢索詞：英文檢索詞為“tonsillectomy、adenoidectomy、pain、ache、analgesia、children、child、pediatric、paediatric、adolescent”；中文檢索詞為“扁桃體切除術(shù)、腺樣體切除術(shù)、疼痛、鎮(zhèn)痛、兒童、幼兒、兒科、青少年”。

檢索數(shù)據(jù)庫(kù)：①循證資源數(shù)據(jù)庫(kù)：Cochrane圖書(shū)館、JBI圖書(shū)館；②生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)：Ovid、Pubmed、Embase、CINAHL、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)(CBM)、中國(guó)知網(wǎng)、萬(wàn)方；③所獲文獻(xiàn)后附的參考文獻(xiàn)；④通過(guò)同事和專(zhuān)家獲得學(xué)術(shù)報(bào)告、會(huì)議論文文集和畢業(yè)論文等未發(fā)表的文獻(xiàn)資料。納入比較不同鎮(zhèn)痛藥物對(duì)兒童扁桃體腺樣體切除術(shù)后鎮(zhèn)痛效果的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。

3.文獻(xiàn)篩選

由兩名研究員根據(jù)納入排除標(biāo)準(zhǔn)獨(dú)立進(jìn)行文獻(xiàn)篩選，篩選結(jié)束后對(duì)比兩名研究員的篩選結(jié)果，意見(jiàn)不一致部分由第三方或雙方協(xié)商解決。文獻(xiàn)篩選過(guò)程如下：①將檢索的文獻(xiàn)導(dǎo)入Endnote X7軟件，由計(jì)算機(jī)進(jìn)行除重；②閱讀文獻(xiàn)題目與摘要，排除明顯不符合納入排除標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)；③經(jīng)初篩以后，針對(duì)可能合格的文獻(xiàn)進(jìn)行全文閱讀評(píng)估全文的方法學(xué)部分，根據(jù)納入排除標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行復(fù)核；④確定最終納入的文獻(xiàn)，進(jìn)入資料提取階段。

4.資料提取與質(zhì)量評(píng)價(jià)

兩名研究人員直接將數(shù)據(jù)提取至電子表格，信息包括：題目及發(fā)表年限、研究類(lèi)型、研究對(duì)象年齡、疾病名稱(chēng)、手術(shù)名稱(chēng)、干預(yù)措施、對(duì)照措施、評(píng)價(jià)方法及工具、評(píng)估頻率/時(shí)機(jī)。兩名研究人員依照Cochrane Handbook 5.1.0其中的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)對(duì)納入文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)。評(píng)價(jià)內(nèi)容包括：隨機(jī)順序產(chǎn)生、對(duì)隨機(jī)方案的分配隱藏、對(duì)研究對(duì)象及干預(yù)實(shí)施者采取盲法、結(jié)局指標(biāo)數(shù)據(jù)的完整性、選擇性報(bào)告結(jié)果、偏倚的其他來(lái)源。每項(xiàng)以“低偏倚風(fēng)險(xiǎn)”“不清楚偏倚風(fēng)險(xiǎn)”“高偏倚風(fēng)險(xiǎn)”進(jìn)行評(píng)價(jià)。若納入的研究完全符合以上標(biāo)準(zhǔn)，文獻(xiàn)質(zhì)量等級(jí)為“A”；若部分滿足以上標(biāo)準(zhǔn)，質(zhì)量等級(jí)為“B”；若完全不符合以上標(biāo)準(zhǔn)，質(zhì)量等級(jí)為“C”。

5.統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用GeMTC 0.14.3軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，Stata 14.0軟件進(jìn)行繪圖。利用GeMTC軟件提供的節(jié)點(diǎn)分析法評(píng)估間接比較和直接比較的一致性，利用Brooks等提出的潛在尺度減少因子 (Potential Scale Reduction Factor, PSRF) 診斷模型收斂程度，PSRF值趨向于1提示模型收斂滿意[5]。GeMTC是基于貝葉斯理論設(shè)計(jì)的非編程軟件，它將WinBUGS的運(yùn)算過(guò)程透明化，只需操作者錄入相關(guān)數(shù)據(jù)即可完成網(wǎng)狀Meta分析[6,7]。GeMTC采用馬爾科夫鏈-蒙特卡羅方法(Markov Chain Monte Carlo, MCMC)進(jìn)行貝葉斯網(wǎng)狀Meta分析，使用4條馬爾科夫鏈，迭代100 000次，前50 000次用于退火以消除初始值的影響，步長(zhǎng)設(shè)定為10。

結(jié) 果

1.文獻(xiàn)納入結(jié)果

最終納入符合標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)51篇，其中中文27篇，英文24篇。

2.納入文獻(xiàn)的基本特征和方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)

納入的53篇文獻(xiàn)涉及14種藥物，分別為：曲馬多、氯胺酮、地佐辛、氟比洛芬酯、芬太尼、酮咯酸氨丁三醇、地塞米松、帕瑞昔布鈉、利多卡因、左旋布比卡因、布比卡因、羅哌卡因、硫酸鎂、哌替啶。文獻(xiàn)基本特征見(jiàn)表1。根據(jù)所使用的疼痛評(píng)估工具不同，將文獻(xiàn)分類(lèi)分析，不同種類(lèi)鎮(zhèn)痛藥物的網(wǎng)狀關(guān)系圖見(jiàn)圖1。

納入的51篇文獻(xiàn)中有5篇質(zhì)量等級(jí)為A級(jí)，45篇質(zhì)量等級(jí)為B級(jí)，1篇質(zhì)量等級(jí)為C級(jí)。22篇文獻(xiàn)報(bào)告了隨機(jī)序列產(chǎn)生的具體方法，主要為隨機(jī)數(shù)字表法和計(jì)算機(jī)程序隨機(jī)方法；9篇文獻(xiàn)采用分配隱藏，主要使用密閉信封；17篇文獻(xiàn)對(duì)研究對(duì)象及干預(yù)實(shí)施者采取盲法；21篇文獻(xiàn)對(duì)結(jié)果評(píng)測(cè)者采取盲法；從分組例數(shù)及結(jié)果報(bào)告例數(shù)判斷失訪情況，48篇文獻(xiàn)無(wú)失訪，數(shù)據(jù)完整性較好。

3.網(wǎng)狀Meta分析結(jié)果

根據(jù)疼痛評(píng)估工具的不同，將文獻(xiàn)進(jìn)行分類(lèi)分析。各分析收斂性評(píng)估結(jié)果均顯示PSFR為1，提示模型收斂性好，可以有效預(yù)測(cè)數(shù)據(jù)。網(wǎng)狀Meta分析結(jié)果顯示，安慰劑對(duì)比曲馬多、地佐辛、氟比洛芬酯和芬太尼，VAS疼痛評(píng)分差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，其余比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（見(jiàn)表2）；安慰劑對(duì)比布比卡因、羅哌卡因、曲馬多、氯胺酮和芬太尼，CHEOPS評(píng)分差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，其余差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（見(jiàn)表3）；Wong-Baker評(píng)分差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（見(jiàn)表4）；安慰劑對(duì)比氯胺酮和氟比洛芬酯，OPS評(píng)分差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，其余差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（見(jiàn)表5）；安慰劑對(duì)比布比卡因，McGrath' s face scale評(píng)分差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，其余差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（見(jiàn)表6）；安慰劑對(duì)比氯胺酮、地佐辛、芬太尼和帕瑞昔布鈉，F(xiàn)LACC評(píng)分差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，氯胺酮對(duì)比地佐辛和芬太尼，F(xiàn)LACC評(píng)分差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，其余差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（見(jiàn)表7）。

節(jié)點(diǎn)分析結(jié)果均P＞ 0.05，提示直接比較與間接比較結(jié)果無(wú)明顯不一致性。GeMTC排序結(jié)果顯示，使用VAS量表進(jìn)行疼痛評(píng)估的文獻(xiàn)中所使用的藥物從優(yōu)到次排序概率依次為地佐辛、芬太尼、氟比洛芬酯、曲馬多、酮咯酸氨丁三醇、氯胺酮、左旋布比卡因、利多卡因、地塞米松；使用CHEOPS量表進(jìn)行疼痛評(píng)估的文獻(xiàn)中所使用的藥物從優(yōu)到次排序概率依次為芬太尼、曲馬多、氯胺酮、布比卡因、羅哌卡因、左旋布比卡因、硫酸鎂；使用Wong-Baker量表進(jìn)行疼痛評(píng)估的文獻(xiàn)中所使用的藥物從優(yōu)到次排序概率依次為曲馬多、布比卡因、羅哌卡因、酮咯酸氨丁三醇；使用FLACC量表進(jìn)行疼痛評(píng)估的文獻(xiàn)中所使用的藥物從優(yōu)到次排序概率依次為氯胺酮、帕瑞昔布鈉、芬太尼、地佐辛；使用OPS量表進(jìn)行疼痛評(píng)估的文獻(xiàn)中所使用的藥物從優(yōu)到次排序概率依次為哌替啶、氯胺酮、氟比洛芬酯、曲馬多；使用McGrath' s量表進(jìn)行疼痛評(píng)估的文獻(xiàn)中所使用的藥物從優(yōu)到次排序概率依次為羅哌卡因、地塞米松、布比卡因、左旋布比卡因、利多卡因、曲馬多。因文章篇幅限制，故省略概率排序圖。

圖1 納入文獻(xiàn)網(wǎng)狀關(guān)系圖

討 論

1.兒童扁桃體切除術(shù)后鎮(zhèn)痛藥物的選擇

由本研究可知，與安慰劑對(duì)比，疼痛評(píng)分差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的藥物有地佐辛、芬太尼、氟比洛芬酯、曲馬多、氯胺酮、布比卡因、羅哌卡因、帕瑞昔布鈉，提示這八種藥物可以作為兒童扁桃體腺樣體切除術(shù)后的選擇用藥；根據(jù)排序概率結(jié)果，提示地佐辛、芬太尼、曲馬多、氯胺酮、哌替啶、羅哌卡因分別可能為最能夠降低VAS、CHEOPS、Wong-Baker、FLACC、OPS、McGrath'疼痛評(píng)分的藥物。

疼痛評(píng)估貫穿著疼痛管理的過(guò)程，臨床工作者應(yīng)根據(jù)評(píng)估結(jié)果選擇合適的疼痛管理藥物，輕度疼痛多使用非甾體抗炎藥，中重度疼痛考慮使用阿片類(lèi)藥物。研究表明，地佐辛除鎮(zhèn)痛作用外，還能有效預(yù)防蘇醒期躁動(dòng)，0.1 mg/kg對(duì)呼吸抑制作用小，與帕瑞昔布鈉聯(lián)用超前鎮(zhèn)痛效果更佳[8,9]；與芬太尼

相比，瑞芬太尼引起的應(yīng)激反應(yīng)明顯弱于芬太尼,且其蘇醒期躁動(dòng)情況明顯優(yōu)于芬太尼[10]；氯胺酮雖能有效減輕患兒扁桃體切除術(shù)后疼痛及躁動(dòng)，但惡心嘔吐發(fā)生率高[11]；曲馬多在手術(shù)結(jié)束時(shí)給予，鎮(zhèn)痛效果好，能夠抑制患兒因疼痛不適而出現(xiàn)的躁動(dòng)，且不會(huì)造成其蘇醒延遲，復(fù)合小劑量丙泊酚可減少和減輕七氟醚麻醉下手術(shù)患兒的術(shù)后躁動(dòng)，并降低應(yīng)用曲馬多所致惡心嘔吐的發(fā)生率[12,13]；氟比洛芬酯超前鎮(zhèn)痛不良反應(yīng)發(fā)生率低，且能夠減少蘇醒期躁動(dòng)[14]；布比卡因局部噴霧能夠有效減輕患兒術(shù)后疼痛，較曲馬多鎮(zhèn)痛時(shí)間更長(zhǎng)[15,16]；羅哌卡因局部浸潤(rùn)超前鎮(zhèn)痛可減少小兒扁桃體術(shù)后鎮(zhèn)痛藥物的使用和并發(fā)癥的發(fā)生，聯(lián)合地塞米松局部浸潤(rùn)減輕小兒扁桃體切除術(shù)后疼痛程度及炎癥應(yīng)激反應(yīng)的作用較單用羅哌卡因局部浸潤(rùn)更為持久且確切[17,18]；帕瑞昔布鈉超前鎮(zhèn)痛不僅有良好的鎮(zhèn)痛作用，還可減少術(shù)后躁動(dòng)及患兒惡心、嘔吐的發(fā)生率[19]。臨床工作者應(yīng)考慮患兒實(shí)際情況，合理的選擇相應(yīng)的藥物，以期達(dá)到最佳鎮(zhèn)痛效果且不良反應(yīng)最小。

表1 納入文獻(xiàn)基本特征

表2 各種藥物對(duì)于降低兒童VAS疼痛評(píng)分的網(wǎng)狀Meta分析

表3 各種藥物對(duì)于兒童降低CHEOPS疼痛評(píng)分的網(wǎng)狀Meta分析

表4 各種藥物對(duì)于兒童降低Wong-Baker疼痛評(píng)分的網(wǎng)狀Meta分析

表5 各種藥物對(duì)于兒童降低OPS疼痛評(píng)分的網(wǎng)狀Meta分析

表6 各種藥物對(duì)于兒童降低McGrath’ face scale疼痛評(píng)分的網(wǎng)狀Meta分析

表7 各種藥物對(duì)于兒童降低FLACC疼痛評(píng)分的網(wǎng)狀Meta分析

2.用藥方式及藥物劑量

通過(guò)分析納入文獻(xiàn)，總結(jié)分析不同藥物的用藥方式、時(shí)間及劑量。研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)靜脈注射給予的藥物主要為曲馬多、氟比洛芬酯、地佐辛、芬太尼、酮咯酸氨丁三醇、地塞米松、帕瑞昔布鈉、硫酸鎂、哌替啶；經(jīng)扁桃體周?chē)?rùn)給予的藥物主要為利多卡因、羅哌卡因、左旋布比卡因、布比卡因、曲馬多、氯胺酮、地塞米松。納入文獻(xiàn)中，共有11篇涉及曲馬多，其中9篇曲馬多的劑量為2 mg/kg，1篇為1 mg/kg，1篇為1.5 mg/kg；氟比洛芬酯的使用劑量有主要有1 mg/kg、1.5 mg/kg兩種，李浩等[20]、彭志宏等[21]的研究表明，使用1.5 mg/kg劑量的氟比洛芬酯鎮(zhèn)痛效果最好；納入文獻(xiàn)中氯胺酮使用劑量為0.5 mg/kg和1 mg/kg，AZIM等[22]和Ali等[23]的研究表明，兩種劑量的氟比洛芬酯鎮(zhèn)痛效果無(wú)明顯差異；芬太尼使用劑量為1 μg/kg及2 μg/kg，盛良[24]的研究表明，2 μg/kg劑量的芬太尼較1 μg/kg劑量的芬太尼鎮(zhèn)痛效果更優(yōu)，但同時(shí)Ramsay鎮(zhèn)靜評(píng)分更高以及呼吸恢復(fù)、意識(shí)恢復(fù)和拔管時(shí)間均延長(zhǎng)；帕瑞昔布鈉的劑量一般為1 mg/kg；哌替啶的劑量一般為1 mg/kg；布比卡因的濃度一般選擇為0.2%及0.25%；左旋布比卡因的濃度一般選擇為0.25%；羅哌卡因的濃度一般選擇為0.2%及0.25%。

3.本研究局限性

因納入文獻(xiàn)所使用的疼痛評(píng)估工具不同，本研究將文獻(xiàn)分為VAS，CHEOPS，OPS，Wong-Baker，McGrath' face scale，F(xiàn)LACC六個(gè)組進(jìn)行分析，所得到的結(jié)果只能說(shuō)明使用藥物對(duì)該疼痛工具評(píng)分的影響，不能合并分析比較所有藥物，因而沒(méi)有將所有藥物置于同一水平比較，所得結(jié)果有一定的局限性。

同時(shí)，本研究納入文獻(xiàn)均為單一藥物的比較，只涉及聯(lián)合用藥的文獻(xiàn)或文獻(xiàn)中涉及聯(lián)合用藥的比較未納入本研究，其原因?yàn)槁?lián)合用藥的藥物組合方式復(fù)雜，相類(lèi)似文獻(xiàn)少或無(wú)，無(wú)法進(jìn)行聯(lián)合比較，臨床工作者可以根據(jù)相關(guān)指南所提供的聯(lián)合用藥推薦進(jìn)行聯(lián)合用藥，以期更安全有效的減輕患兒疼痛。