楊佑琦 胡超蘇 復旦大學附屬腫瘤醫(yī)院放療科，復旦大學上海醫(yī)學院腫瘤學系 （上海 200032）

內(nèi)容提要： 目的：研究T3鼻咽癌患者經(jīng)調(diào)強放射治療（IMRT）后的臨床療效及相關(guān)解剖結(jié)構(gòu)的預后價值。方法：研究納入348例無遠處轉(zhuǎn)移經(jīng)IMRT治療后的鼻咽癌患者，原發(fā)灶根據(jù)第7版UICC/AJCC分期系統(tǒng)均為T3，采用Kaplan Meier生存曲線計算5年生存率（OS）、5年無局部復發(fā)生存率（LFS）、5年無區(qū)域復發(fā)生存率（RFS）、5年無遠處轉(zhuǎn)移生存率（DMFS）及5年無病生存率（DFS），并對顱底及鼻旁竇等相關(guān)解剖結(jié)構(gòu)受累的預后價值進行比較。結(jié)果：中位隨訪時間為65.7個月，5年OS、LFS、RFS、DMFS及DFS分別為90.9%、93.7%、93.9%、83.5%和72.6%。多因素分析顯示超過1處顱底骨質(zhì)或鼻旁竇受累是DMFS和DFS的獨立預后因素（P=0.017，P=0.011），盡管在OS方面未達到統(tǒng)計學差異（80.8% vs 91.3%）。此外N分期（N0-1 vs N2-3）是DMFS、DFS及OS的獨立預后因素（P=0.002，P＜0.001，P＜0.001）。結(jié)論：IMRT為T3鼻咽癌患者帶來良好的局控率，而遠處轉(zhuǎn)移仍是主要的失敗模式。T3鼻咽癌患者的局部解剖結(jié)構(gòu)受累數(shù)量可能存在一定的預后價值，針對可能發(fā)生遠處轉(zhuǎn)移的高危患者應加強治療強度。

鼻咽癌是一類好發(fā)于中國東南部的常見頭頸部惡性腫瘤，超過一半的患者就診時為局部晚期[1,2]。基于電子計算機斷層掃描（CT）的回顧性研究，第7版國際抗癌聯(lián)盟與美國癌癥聯(lián)合會（UICC/AJCC）腫瘤分期系統(tǒng)將鼻咽癌患者顱底骨質(zhì)或鼻旁竇受累歸類為T3。由于核磁共振（MRI）在骨髓受累方面的影像學優(yōu)勢目前廣泛應用于臨床，將顱底骨質(zhì)受侵的檢出率提高至50～70%[3,4]。

隨著IMRT的廣泛開展，局部晚期鼻咽癌的5年局控率超過90%[5,6]。但T4特別是顱內(nèi)侵犯的鼻咽癌患者，由于危及器官的劑量限制導致靶區(qū)未能獲得充分劑量覆蓋，因此這類患者的局控率及無遠處轉(zhuǎn)移生存率下降且未能轉(zhuǎn)化為總生存（OS）的獲益[7,8]。目前研究關(guān)于T2與T3鼻咽癌患者無局部復發(fā)生存率（LFS）是否存在統(tǒng)計學差異仍存在爭議[9,10]，這提示IMRT可能減少T1-3鼻咽癌患者間局控率的差異[6]。盡管如此，局部晚期鼻咽癌患者不同的顱底骨質(zhì)侵犯程度仍然存在預后價值[11-13]。因此基于IMRT聯(lián)合化療帶來的療效提升，本研究擬報道經(jīng)IMRT治療的T3鼻咽癌患者療效，通過MRI探究相關(guān)解剖結(jié)構(gòu)的預后價值，并進行危險因素分層以指導治療。

1.資料與方法

1.1 治療前評估

本研究回顧性納入348例從2008年1月～2010年12月在本中心接受IMRT治療的T3鼻咽癌患者。納入標準如下：（1）病理確診為鼻咽癌；（2）根據(jù)第7版UICC/AJCC分期系統(tǒng)分為T3的無遠處轉(zhuǎn)移鼻咽癌；（3）治療前接受鼻咽部和頸部MRI檢查；（4）既往未接受過放療、化療和除活檢外的手術(shù)治療；（5）年齡范圍包括18～80歲。排除標準如下：（1）非WHO組織學病理分型，包括鼻咽腺樣囊性癌等；（2）既往確診其他惡性腫瘤，或接受過放療、化療等抗腫瘤治療。

治療前評估包括完整的病史、體格檢查、間接鼻咽鏡或電子鼻咽鏡檢查、血常規(guī)、肝腎功能、胸片或胸部CT、腹部B超、鼻咽部和頸部MRI、骨掃描。所有患者MRI由兩位專業(yè)影像科醫(yī)師分別獨立讀片并記錄。判斷顱底骨質(zhì)和鼻旁竇受累的診斷標準為MRI的T1加權(quán)像上顱底或鼻旁竇骨髓高信號背景出現(xiàn)低信號，同時Gd-DTPA增強顯像上出現(xiàn)高

信號[3,11]。影像科醫(yī)師讀片并記錄受累解剖結(jié)構(gòu)，包括蝶竇、篩竇、額竇、上頜竇、翼腭窩、翼突翼板、斜坡、巖尖、破裂孔。

1.2 治療方法

1.2.1 IMRT

患者采取仰臥位并熱塑形面罩固定，然后行從顱頂至胸鎖關(guān)節(jié)處5mm層厚的定位CT掃描，并根據(jù)國際輻射單位與測量委員會50、62號報告定義的靶區(qū)進行勾畫。大體腫瘤包括原發(fā)灶及頸部陽性淋巴結(jié)，亞臨床區(qū)域（CTV）分為高危

CTV和低危CTV，高危CTV包括鼻咽腔、顱底、咽旁間隙、咽后淋巴結(jié)區(qū)域、部分蝶竇、翼腭窩、后鼻孔、上頜竇后壁、高危頸部淋巴引流區(qū)域，低危CTV定義為未包含在高危CTV中的低危頸部淋巴引流區(qū)域。最后對邊界進行3～5mm外擴作為患者擺位和系統(tǒng)誤差的補充。

79.6 %的患者接受了同步推量技術(shù)，20.4%的患者接受了常規(guī)分割方案。其中原發(fā)灶、陽性淋巴結(jié)、高危CTV和低危CTV劑量分別為70～70.4Gy、66～68.25Gy、60～61.25Gy、54Gy，照射32～35次。

1.2.2 化療

96.5 %的患者（336/348）接受了以順鉑為基礎(chǔ)的化療。其中，159例患者（45.7%）接受誘導化療聯(lián)合同期放化療，100例患者（28.7%）接受誘導化療聯(lián)合放療和輔助化療。

1.3 隨訪

患者完成治療后定期至門診隨訪療效和不良反應。前2年每3個月復查一次，第3～5年每半年隨訪一次，5年后每年一次。復查內(nèi)容包括鼻咽MRI、胸部CT和腹部B超。隨訪時間定義為治療開始的第1天至末次隨訪時間或出現(xiàn)觀察終點事件的時間。

1.4 統(tǒng)計學分析

本研究采用SPSS17.0統(tǒng)計分析。用Kaplan-Meier法計算生存率，并用log-rank檢驗進行比較。觀察終點包括總生存率（OS）、無局部復發(fā)生存率（LFS）、無區(qū)域復發(fā)生存率（RFS）、無遠處轉(zhuǎn)移生存率（DMFS）和無病生存率（DFS）。多因素Cox模型用于評估獨立預后因素。

2.結(jié)果

2.1 基線資料

本研究納入348例T3鼻咽癌患者，中位年齡47歲，男性占74.7%，病理分型WHO Ⅱ型和Ⅲ型占96.8%。根據(jù)MRI進行N分期，N0、N1、N2、N3a、N3b患者分別有38例、161例、118例、7例、24例（見表1）。194例患者（55.7%）接受同期化療，119例患者（34.2%）接受輔助化療。在348例顱底骨質(zhì)或鼻旁竇受累的鼻咽癌患者中，166例患者（47.7%）僅有一處上述記錄的解剖結(jié)構(gòu)受累，182例患者（52.3%）存在超過一處的解剖結(jié)構(gòu)受累。

2.2 臨床療效

中位隨訪時間為65.7個月。5年OS、LFS、RFS、DMFS及DFS分別為90.9%、93.7%、93.9%、83.5%和72.6%。其中，發(fā)生局部復發(fā)的患者有31例，發(fā)生區(qū)域復發(fā)的患者有21例，發(fā)生遠處轉(zhuǎn)移的患者有64例。

2.3 解剖結(jié)構(gòu)相關(guān)的預后價值

348 例T3鼻咽癌患者根據(jù)MRI讀片記錄的原發(fā)灶侵犯顱底骨質(zhì)或鼻旁竇的發(fā)生率列舉見表2。在單因素分析中，患者有無翼腭窩、翼突翼板、斜坡、巖尖、破裂孔、鼻旁竇受累在各觀察終點未見統(tǒng)計學差異。然而相比侵犯一個上述解剖結(jié)構(gòu)的患者，原發(fā)灶侵犯超過一個以上解剖結(jié)構(gòu)的患者在5年OS（80.8% vs 91.3%，P=0.027）、DMFS（75.8% vs 86.7%，P=0.006）和DFS（66.8% vs 78.8%，P=0.004）顯示存在統(tǒng)計學差異（圖1）。此外，N0-1和N2-3患者在5年RFS（95.7% vs 90.4%，P=0.040）、DMFS（87.4% vs 72.3%，P=0.001）、DFS（80.7% vs 61.8%，P＜0.001）、OS（92.8% vs 76.3%，P＜0.001）也存在統(tǒng)計學差異。

研究將原發(fā)灶是否侵犯超過一個上述解剖結(jié)構(gòu)、同期化療與否、輔助化療與否、N分期（N0-1 vs N2-3）、年齡（＜50歲vs≥50歲）和性別等上述可能影響患者預后的因素納入Cox模型分析。結(jié)果顯示超過1處顱底骨質(zhì)或鼻旁竇受累是DMFS和DFS的獨立預后因素（P=0.017，P=0.011），盡管在OS方面未達到統(tǒng)計學差異（80.8% vs 91.3%）。N分期是DMFS、DFS及OS的獨立預后因素（P=0.002，P＜0.001，P＜0.001）（見表3）。

表1. 348例鼻咽癌患者的基線資料

3.討論

IMRT因其高度適形性和劑量均勻性得以廣泛應用于鼻咽癌治療。Kong等[8]和Cao等[7]均報道T4鼻咽癌患者經(jīng)IMRT治療后的臨床療效。T4患者因關(guān)鍵器官限量導致靶區(qū)劑量線未能充分覆蓋，本研究T3患者的LFS略優(yōu)，而RFS相似。遠處轉(zhuǎn)移成為T3患者主要的失敗模式。

表2列舉了常見的T3鼻咽癌患者受累的解剖結(jié)構(gòu)，各個顱底骨質(zhì)和鼻旁竇受累比例各異。鼻咽癌可向后上方向侵犯斜坡、巖尖，也可突破咽顱底筋膜向兩側(cè)咽旁間隙、頸動脈鞘、咀嚼肌間隙侵犯[14]。本研究中的翼腭窩受累比例為20.7%，低于另外兩項研究報道的28.6～30.1%[12,13]。由于三叉神經(jīng)上頜支受累歸類為T4，而該神經(jīng)侵犯往往伴隨有翼腭窩受累，所以本研究僅納入T3患者可能是翼腭窩受累比例略低于其他研究的原因。

表2. 348例T3鼻咽癌患者顱底骨質(zhì)/鼻旁竇侵犯比例

圖1. T3鼻咽癌患者解剖結(jié)構(gòu)受累數(shù)量在總生存率、無遠處轉(zhuǎn)移生存率及無病生存率上的生存曲線比較

表3. T3鼻咽癌患者預后因素的多因素分析

本項回顧性研究提示僅累及一處顱底骨質(zhì)或鼻旁竇等解剖結(jié)構(gòu)的T3鼻咽癌患者比多處解剖結(jié)構(gòu)受累的患者預后更佳?？赡艿脑蛉缦拢菏紫?，超過一處上述解剖結(jié)構(gòu)提示更大的腫瘤負荷。Wu等[15]研究表明腫瘤體積是影響遠處轉(zhuǎn)移率的重要因素。本研究結(jié)果也發(fā)現(xiàn)兩者在DMFS上存在統(tǒng)計學差異。此外，MRI較CT能更好地檢出早期輕微的顱底骨質(zhì)受侵，因此基于MRI檢出的T3鼻咽癌患者，其腫瘤受侵范圍更小、病變更早期。而累及超過一處上述解剖結(jié)構(gòu)的病變可能大多已浸潤至骨髓，這可能與較高的遠處轉(zhuǎn)移率相關(guān)[16]。如果病變僅僅累及骨皮質(zhì)，遠處轉(zhuǎn)移率則相應較低。目前IMRT已獲得滿意的局控率，遠處轉(zhuǎn)移已成為主要的失敗模式，任何DMFS的獲益都可能轉(zhuǎn)化為OS的獲益。

本研究表明T3鼻咽癌患者累及超過一處相關(guān)解剖結(jié)構(gòu)可能是遠處轉(zhuǎn)移高風險人群，并需要相應地加強該人群的治療強度。同期放化療是目前局部晚期鼻咽癌患者的標準治療手段，誘導化療和輔助化療的地位、新型藥物的作用在該類人群中值得進一步探索。

本研究為回顧性研究，治療模式不完全統(tǒng)一，且診斷患者局部復發(fā)、特別是顱底骨質(zhì)或鼻旁竇復發(fā)缺乏病理學依據(jù)，只能依賴影像學診斷，是本研究存在的局限。

綜上所述，IMRT為T3鼻咽癌患者帶來令人滿意的局部區(qū)域控制率，遠處轉(zhuǎn)移成為主要的失敗模式。T3鼻咽癌患者受累的解剖結(jié)構(gòu)數(shù)量存在一定的預后價值，針對這部分遠處轉(zhuǎn)移高?；颊邞訌娭委煆姸取?/p>